Nel
Parkinson ruolo cardine dei recettori dei GC della microglia
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 30 aprile 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La
maggior parte dei casi di malattia di Parkinson sono “sporadici” e sembrano
originare da una combinazione fra predisposizione genetica e fattori ambientali
o tossici, mentre le forme ad eziologia genetica pura sembrano incidere per
meno del 10% del totale; tuttavia, il rischio di sviluppare la malattia da parte
dei membri della famiglia di una persona affetta è più elevato anche nelle
forme sporadiche. In ogni caso, i neuroni rilascianti dopamina della parte compatta
della sostanza nera (Substantia Nigra di Sömmering) mesencefalica[1]
sono fra le cellule più vulnerabili del sistema nervoso centrale, a causa di un
relativo difetto di fattori neuroprotettivi, quali l’antiossidante glutatione,
e di un alto livello di esposizione allo stress
ossidativo dovuto alla presenza del metabolismo dopaminergico e ad altri fattori.
Si ritiene che tali condizioni possano rendere queste cellule nervose
suscettibili di danno per l’azione di cause genetiche ed ambientali, che di per
sé non sarebbero in grado di determinare morte cellulare in molti altri tipi di
neuroni. Molti dei fattori implicati nel danno neurodegenerativo da malattia di
Parkinson, sembrano interferire con l’abilità della cellula di eliminare
proteine mutate o danneggiate mediante il sistema ubiquitina-proteasoma.
Tra
i processi patogenetici che contribuiscono alla perdita dei neuroni
dopaminergici, recenti evidenze indicano i cosiddetti meccanismi non-cell-autonomous, in particolare i
processi di infiammazione cronica montati dalla microglia attivata. Ma, dei processi di regolazione endogena che determinano
le azioni della microglia negli stati patologici, si sa ancora poco.
Francisco
Ros-Bernal e colleghi[2]
hanno ottenuto risultati rilevanti esaminando il ruolo dei recettori dei glucocorticoidi, attivati dagli ormoni rilasciati
in risposta allo stress e noti per la
regolazione dell’infiammazione nei neuroni dopaminergici sopravviventi (Ros-Bernal F., et
al. Microglial
glucocorticoid receptors play a pivotal role in regulating dopaminergic
neurodegeneration in parkinsonism. Proceedings of the National Academy of Science USA 108 (16), 6632-6637, 2011).
I
ricercatori hanno rilevato la complessiva riduzione dei recettori dei glucocorticoidi nella sostanza nera di persone affette da malattia di Parkinson e nel
modello sperimentale costituito da topi intossicati con MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina).
I cambiamenti nei recettori dei glucocorticoidi, specificamente nella microglia dopo il trattamento con MPTP, rivelavano un rapido aumento
del numero delle cellule microgliali con localizzazioni nucleari dei recettori.
Nei
topi nei quali era stato selettivamente inattivato
il gene dei recettori
per i glucocorticoidi nei macrofagi/microglia (GRLysMCre) ma non nei
neuroni dopaminergici, dopo l’intossicazione con MPTP, si rilevava
un’accresciuta perdita delle cellule nervose rilascianti dopamina. Questa perdita di neuroni nei roditori con
l’inattivazione del gene del recettore nella microglia (GRLysMCre),
non poteva essere prevenuta dal trattamento con corticosterone; risultato in
evidente contrasto col ruolo protettivo svolto da questo ormone negli animali
di controllo. Inoltre, l’assenza del recettore microgliale per i
glucocorticoidi, aumentava la reattività della microglia e conduceva alla
sua attivazione persistente.
L’analisi
dei geni infiammatori ha rivelato una regolazione verso l’iperespressione dei recettori TLR (Toll-like receptors)
per il trattamento con MPTP, particolarmente TLR9, il cui livello risultava alto
nello studio post-mortem del cervello
dei parkinsoniani. Nei topi con l’inattivazione del gene della microglia (GRLysMCre),
il controllo regolatorio del recettore dei glucocorticoidi si rifletteva in un aumento di espressione dei geni proinfiammatori (ad es.: TNF-α) e in una riduzione di espressione dei geni
anti-infiammatori (ad
es.: IL-1R2). Infatti, nei topi GRLysMCre, le alterazioni nei
livelli di NF-κβ fosforilato indicavano la sua protratta attivazione.
Nel
complesso, i dati emersi da questo studio indicano che il recettore per i
glucocorticoidi è importante nel ridurre la reattività della microglia, e
l’alterazione della sua regolazione che si verifica nella malattia di Parkinson
potrebbe essere responsabile del danno ai neuroni dopaminergici mediato dai processi
infiammatori persistenti.
L’autrice della nota, che ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza, invita alla lettura delle numerose
recensioni di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”.
[1] Tradizionalmente si indica la degenerazione dei neuroni dopaminergici nigro-striatali, i cui corpi cellulari hanno sede nella parte compatta della sostanza nera, quale elemento fondamentale della patologia neurodegenerativa. Le cellule in degenerazione presentano inclusioni eosinofile dette corpi di Lewy e neuriti di Lewy. Studi recenti hanno evidenziato anche componenti infiammatorie fra le cause di morte cellulare, ed è stato dimostrato che, prima dell’insorgenza di una chiara sintomatologia clinica, è necessaria una riduzione della dopamina striatale (nella sede dei neuroni post-sinaptici) di almeno il 70%. Inizialmente, la degenerazione nel versante dello striato, ossia fra i nuclei della base (parte esterna del lenticolare e caudato, che insieme formano il corpo striato) riguarda la parte posteriore del putamen (area motoria striatale). Le prime modificazioni degenerative, tuttavia, riguardano sedi distanti dai nuclei della base: il bulbo olfattivo, strutture del tronco encefalico come il nucleo motorio dorsale del nervo vago, il locus coeruleus e i nuclei del rafe (per ulteriori dettagli sulla patologia neurodegenerativa nella malattia di Parkinson si veda in G. Perrella, Appunti di Neurochimica. BM&L, Firenze 2006).
[2] I ricercatori provengono in prevalenza da vari istituti di ricerca biologica e medica francesi, facenti capo al CNRS e all’INSERM di Parigi, e all’Università “Pierre et Marie Curie” della stessa città; hanno collaborato anche il Department of Regenerative Medicine, School of Medicine, Tongi University, Shanghai (Cina), e l’Experimental Neurology, Phillipps University, Marburg (Germania).