Nella malattia di Huntington ruolo causale per poliQ-htt non aggregata
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno X - 14 gennaio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Gli
aggregati di
huntingtina mutata in poliQ-htt, a causa di CAG ripetute nell’esone
1 di HTT sul cromosoma 4q16, sono un
contrassegno patologico della malattia di Huntington (HD, da Huntington Disease), tuttavia il loro ruolo nella patogenesi rimane
incerto e controverso. E’ stato riportato che le lunghe espansioni di residui
di glutammina sequestrano la CREB binding protein (CBP) con riduzione dell’attività CBP/HAT e conseguente decremento
dell’acetilazione del DNA e dell’attivazione di CREB[1].
Dagli esiti sperimentali di altri studi si desume che il sequestro di CBP nell’huntingtina (htt) mutante giochi un importante ruolo nella patogenesi della
malattia. Alla luce di tali acquisizioni è apparso di notevole importanza
definire se la formazione di aggregati della proteina mutata, ossia quelle
forme istologicamente rilevate come caratteristici ammassi di poliQ-htt nei
neuroni delle persone affette, costituiscano un passaggio patogenetico
obbligato; in altri termini, se solo le forme aggregate siano responsabili
degli eventi molecolari patologici.
Yong-Joon Choi e colleghi hanno specificamente indagato questo aspetto
ottenendo un risultato per certi versi sorprendente, che sarà pubblicato nel
mese di febbraio su Molecular
and Cellular Neuroscience (Choi Y.-J., et al. Suppression of aggregate formation of mutant huntingtin potentiates CREB-binding
protein sequestration and apoptotic cell death. Molecular and Cellular Neuroscience 49 (2), 127-137, 2012).
Gli autori del lavoro
provengono dal Department of Pharmacology, College of Medicine, Kangwon
National University, Chuncheon, South Korea, e dalla School of Pharmacy, Kangwon
National University, Chuncheon, South Korea.
La malattia ipercinetica ereditaria caratterizzata
da movimenti aritmici e involontari che ricordano la danza (corea), descritta
per la prima volta nel 1872 in una famiglia di Long Island da George
Huntington, è una patologia neurodegenerativa ad andamento progressivo che
interessa prevalentemente i neuroni dello striato, fin dalle fasi precliniche, e
poi si estende al talamo, alla corteccia e al tronco encefalico. Come è noto,
si tratta di una malattia genetica trasmessa con modalità autosomica dominante e originata da una mutazione di
un gene altamente conservato, sito sul braccio corto del cromosoma 4 (4q16) e
codificante l’huntingtina (htt), una proteina nucleare e citosolica
associata ai microtubuli e alle vescicole sinaptiche, ma espressa anche in
tessuti non neuronici. Sebbene ancora non sia stata definita con certezza una
funzione per l’htt, molte
evidenze suggeriscono ruoli nello sviluppo, nel trasporto assonico e in processi
che controbilanciano l’apoptosi. L’alterazione genica dell’htt consiste nell’espansione di triplette CAG,
con la conseguenza di una sequenza di poliglutammina (poliQ) nel prodotto genico. La proteina mutata, oltre a tendere
alla formazione di aggregati proteolisi-resistenti, accresce l’espressione di
fattori pro-apoptotici, quali la caspasi-1 e la caspasi-3 attivata.
Nello studio condotto da Yong-Joon Choi e colleghi,
per modulare la propensione all’aggregazione dell’htt, YFP è stato associato all’N-terminale e al
C-terminale dell’esone 1 dell’htt.
Un’aggregazione efficiente delle proteine mutate si è potuta osservare nel caso
del legame di YFP al C-terminale (MT-YFP). Al
contrario, la proteina mutata con legame di YFP all’estremo N-terminale (YFP-MT) ha fatto riscontrare una frequenza di
aggregazione sensibilmente più bassa.
A questo punto del lavoro, gli esperimenti hanno
prodotto risultati in controtendenza rispetto a quanto previsto dalla
maggioranza dei ricercatori impegnati in questo campo: con YFP-MT il sequestro
di CBP e l’apoptosi erano
notevolmente accresciute.
Lo studio mediante microarray ha dimostrato la presenza di cambiamenti trascrizionali
favorenti l’apoptosi. Inoltre, con YFP-MT si aveva
una significativa riduzione dell’espressione genica di PGC1-α.
Dal complesso della sperimentazione, per il cui
dettaglio si rimanda alla lettura del lavoro originale, emerge che le forme
microscopicamente non aggregate di huntingtina mutante possono svolgere un
ruolo patogenetico essenziale nella malattia di Huntington, pertanto, se la
verifica di altri studi confermerà questo risultato, sappiamo che la via da
seguire per la definizione completa dell’eziopatogenesi di questa grave
malattia degenerativa potrebbe non passare per il suo contrassegno morfologico
più caratteristico.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni di lavori sulla malattia di Huntington che
compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA” del sito).