Monomero prionico ad α-elica altamente neurotossico
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 18 febbraio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’interesse
per i prioni è dovuto soprattutto al loro
rilievo per la patologia, in quanto causa di encefalopatie spongiformi
trasmissibili e di recente reperiti in altri processi patologici, ad esempio
nelle placche amiloidi della malattia di Alzheimer. Le malattie da prioni, che colpiscono tanto l’uomo quanto
gli animali, rappresentano una categoria sui generis in patologia,
perché esistono nelle tre diverse tipologie eziologiche delle malattie
sporadiche, genetiche e infettive. Nella massima parte dei casi consistono in
processi neurodegenerativi ad esito
fatale, per i quali non esistono ancora trattamenti efficaci. Descritte in
passato come encefalopatie spongiformi
subacute, malattie da virus lenti
e demenze trasmissibili, includono lo
scrapie della pecora, l’encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e le
forme umane, ossia la malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD e la variante vCJD),
la malattia di Gertsmann-Sträussler-Scheinker, l’insonnia familiare fatale
(FFI) e il kuru. Attualmente le forme patologiche causate da prioni si fanno
rientrare nella classe delle malattie
neurodegenerative da misfolding
proteico.
Il
polipeptide che, contravvenendo alla regola della biologia molecolare di Watson
e Crick, si replica, e per questo motivo ha meritato il nome di prione
(prion), ha nella sua forma cellulare prevalentemente una
configurazione ad α-elica. Il dominio C-terminale è
costituito da tre α-eliche e un breve tratto antiparallelo in
β-configurazione. Le eliche 2 e 3 sono stabilizzate da un singolo ponte
disolfuro. Vi sono anche due siti di glicosilazione associati all’asparagina.
La regione N-terminale è caratterizzata da un segmento che contiene cinque
ripetizioni di una sequenza di otto aminoacidi - la cui espansione per
mutazione determina lo sviluppo di malattie ereditarie da prioni - e dalla
presenza di due siti di legame ad alta affinità per il Cu2+ che possono
legare anche lo Zn2+. Evidenze sperimentali suggeriscono un ruolo
nel metabolismo e nel trasporto del rame e dello zinco e, probabilmente, la
transizione nell’isoforma associata alla patologia disturba questa funzione
contribuendo alla neurotossicità[1].
Nelle malattie da prioni, la
disfunzione e la morte cellulare sono causate da una particolare forma
modificata nella configurazione (misfolded)
della proteina prionica (PrP), ma, a differenza di quanto ritenuto fino a tempi
recenti, non si può fare la semplice relazione: forma cellulare (PrPC) innocua, forma infettiva (PrPSc) tossica. Fino ad oggi si è ritenuto che le
malattie da prioni si sviluppino quando la proteina prionica converte la sua
normale struttura ad α-elica in una β-configurazione
patologica, e si è attribuita a quest’ultima la tossicità (
Note e Notizie 27-11-10 Nella chimica del prione le basi
della suscettibilità al contagio). Si stanno accumulando prove sperimentali
di una realtà molto più complessa. La definizione di tutte le forme neurotossiche
dei prioni richiederà ancora molto studio, ma per certo si sa che alcune
differiscono dalla nota configurazione della forma infettiva (PrPSc).
Zhou e collaboratori, senza fare
assunzioni ipotetiche sulla tipologia conformazionale, hanno cercato le forme
tossiche della PrP dopo dilution
refolding, size fractionation, e
valutazione biologica sistematica di tutte le frazioni (Zhou M., et al. Highly
neurotoxic monomeric α-elical prion protein. The Proceedings
of the National Academy of Science USA [Published online before print
doi:10.1073/pnas.1118090109], 2012).
Gli autori dello studio provengono dal Department of
Infectology, The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA.
La
sperimentazione ha mostrato che la specie di PrP più neurotossica (TPrP, da toxic PrP), in vivo e in vitro, è una forma monomerica con alta conformazione ad α-elica.
TPrP causava
autofagia, apoptosi e un profilo molecolare straordinariamente simile a quello
osservato nel cervello degli animali affetti da encefalopatie spongiformi.
E’
interessante notare che intermedi altamente conformati ad α-elica sono stati descritti per altre proteine
amiloidogeniche, anche se il loro significato biologico resta da stabilire.
La
sperimentazione condotta da Zhou e collaboratori, ha fornito un’evidenza
sperimentale unica del fatto che un monomero α-elica
di una proteina amiloidogenica
costituisca una specie
citotossica. Sebbene PrP
tossiche devono ancora essere purificate da cervelli infettati da prioni, TPrP
potrebbe essere l’equivalente di una specie di PrP altamente neurotossica
generata durante la replicazione dei prioni. In ogni caso, si può osservare che
TPrP, in quanto rappresenta una forma misfolded
ed altamente neurotossica di PrP, in grado di riprodurre vari elementi della
morte neuronica indotta da prioni, potrà costituire un utile modello utile per indagare i meccanismi
molecolari della neurodegenerazione causata da queste singolari proteine.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono
nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del
sito).
ALCUNI APPROFONDIMENTI
1)
Note e Notizie 18-02-12 Aggregati di
tau, β-amiloide e sinucleina trasmessi come prioni
2)
Note e Notizie 27-11-10 Nella chimica del prione le basi della suscettibilità
al contagio
3) Note e Notizie 13-03-10 I prioni proteggono la
mielina
4) Note e Notizie 17-10-10 Sviluppo spontaneo della
forma infettiva di prione nella FFI
5) Note e Notizie 09-05-09 Il prione nella malattia di
Alzheimer
6) Note e Notizie 02-05-09 Interazione prione
beta-amiloide nella malattia di Alzheimer
7) Note e Notizie 24-01-09 Il prione ha un ruolo
nell’olfatto
8) Note e Notizie 13-09-08 L’interferenza RNA per le
malattie da prioni
9) Note e Notizie 25-10-08 I prioni e la barriera fra
le specie
10) Note e Notizie 14-06-08 La proteina prionica
attenua l’eccitotossicità
11) Note e Notizie 02-10-04 Prione: prove dell’azione
patogena
12) Aggiornamenti. Nuove
prospettive per l’encefalopatia da prioni. Firenze, 24 luglio 2004, scheda
introduttiva: “Lo stato dell’arte di Stanley B. Prusiner”.
[1] Si veda in G. Perrella, Appunti di Neurochimica. BM&L-Italia, Firenze 2006. A lungo la PrP è stata studiata quasi esclusivamente nell’isoforma ritenuta responsabile delle malattie trasmissibili e indicata con PrPSc, ma poi è andato aumentando l’interesse per la forma endogena “cellulare” (PrPC), che ha rivelato il profilo di una glicoproteina di membrana, normalmente espressa sulla superficie di molti tipi cellulari, e maggiormente concentrata nelle aree presinaptiche e post-sinaptiche, incluse le placche neuromuscolari del muscolo striato. La sigla PrPSc deriva dal suo primo isolamento da pecore affette da scrapie (Sc = scrapie). La maggior parte dei ricercatori usa questo acronimo per indicare in generale l’isoforma patologica delle malattie trasmissibili, mentre una minoranza preferisce una maggiore precisione siglando, ad esempio, PrPCJD il prione nella malattia di Creutzfeldt-Jakob. La banca-dati internazionale delle proteine, per il polipeptide umano ha adottato la sigla PRNP e il nome prion protein [Homo sapiens]; sono numerosi i sinonimi in sigla e per esteso in inglese: CD230 antigen, PrP, PrP27-30, PrP33-35C, PRIP, ASCR, CJD, GSS, prion protein, prion related protein, major prion protein, etc.