I geni della SLA agiscono sugli oligodendrociti
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 20 aprile 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA
o ALS, quale acronimo inglese di amyotrophic
lateral sclerosis), descritta per la prima volta dal neurologo francese
Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del
motoneurone dell’età adulta, che si sviluppa come processo neurodegenerativo
ed evolve rapidamente, dopo l’insorgenza nell’età media della vita di sintomi
quali debolezza ingravescente degli arti, atrofia muscolare e spasticità. Detta
anche malattia di Lou Gehrig, dal nome del celebre giocatore americano di
baseball che ne fu colpito[1],
si presenta in forme familiari (5-10% dei casi) e forme sporadiche (il
rimanente 90-95%), la cui causa non è ancora definita. Le forme familiari, per
le quali sono stati descritti specifici mutanti (ALS1 associata a SOD1[2],
ALS2 alla alsina, ALS4 alla senataxina, ecc.), costituiscono il modello di
riferimento per lo studio sperimentale della patogenesi e della fisiopatologia di
tutte le forme[3].
Il ruolo della glia nella degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, a lungo ignorato, ha cominciato a delinearsi con il rilievo di specifiche alterazioni degli astrociti, ed ora sembra che una componente oligodendrogliale del processo patologico abbia un’importanza non secondaria.
La morfologia e la funzione degli oligodendrociti sono studiate in rapporto alla stretta associazione di queste cellule della glia agli assoni dei neuroni, ai quali forniscono la guaina mielinica e un insostituibile supporto metabolico. Nel midollo spinale di topi affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sperimentale, gli oligodendrociti regolano verso il basso i trasportatori che trasferiscono substrati glicolitici per i neuroni, e i polidendrociti (cellule NG2+) presentano aumentata proliferazione e differenziazione. Tali aspetti, che interessano la fisiopatologia oligodendrogliale nella grave malattia neurodegenerativa, sono stati estesamente indagati in quanto tali e si possono considerare ormai ben definiti, tuttavia non se ne conosce la ragione.
Dwight E. Bergles
e colleghi hanno affrontato il problema ottenendo risultati di rilievo (Kang S. H., et al. Degeneration and impaired regeneration of gray
matter oligodendrocytes in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3357], 2013).
La provenienza degli autori è la
seguente: The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, Maryland (USA); Department of
Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland
(USA); Brain Science Institute, Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, Maryland (USA); Ludwig Institute, University of California at San
Diego (USA); Department of Anatomy, Kitasato University School of Medicine,
Sagamihara (Giappone).
Dwight E. Bergles e colleghi hanno identificato e descritto in topi SOD1 (G93A) ALS, costituenti un fedele modello sperimentale della sclerosi amiotrofica, prima dell’insorgenza dei sintomi della malattia del motoneurone, un’estesa degenerazione degli oligodendrociti della materia grigia del midollo spinale. L’osservazione ha dimostrato che, sebbene si generassero nuovi oligodendrociti, il processo di maturazione di queste cellule non poteva procedere fisiologicamente, andando fatalmente incontro ad un esito infausto, con una inevitabile, progressiva demielinizzazione.
I ricercatori hanno poi accertato che la disfunzione originaria degli oligodendrociti risulta prevalente anche nei pazienti affetti da SLA. Infatti, è stato possibile osservare demielinizzazione nella materia grigia e modificazioni reattive delle cellule NG2+ (polidendrociti) nelle aree motorie della corteccia cerebrale e nel midollo spinale di persone affette dalla grave malattia degenerativa del motoneurone.
Bergles e colleghi hanno posto in essere un’interessante verifica sperimentale, eliminando selettivamente nei mutanti SOD1 (G93A) ALS, cioè nei topi affetti dal modello sperimentale della SLA umana, l’oligodendroglia. Come risultato si è avuto un sostanziale ritardo nell’insorgenza dei sintomi e un prolungamento della sopravvivenza dei roditori affetti. Da ciò si evince che i geni di suscettibilità alla malattia, che determinano l’aumento di vulnerabilità dei motoneuroni e l’accelerazione della progressione della malattia, agiscono direttamente sugli oligodendrociti invalidandone le funzioni principali ed essenziali per la fisiologia dell’assone e del motoneurone in toto.
L’autore invita alla lettura
delle numerose recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle
“Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Si veda, anche per l’ipotesi di un ruolo delle attività sportive nell’eziologia delle forme sporadiche: Note e Notizie 05-05-07 SLA, la malattia di Nuvoli, Welby e Coscioni.
[2] La SOD1, che
converte l’O2 superossido in H2O2, poi
metabolizzato in acqua e ossigeno da catalasi e glutatione perossidasi, può
costituire fino all’1% delle proteine del cervello. Il gene per SOD1 è
localizzato sul cromosoma 21 e codifica una subunità di 16-18 kDa che lega un
Cu2+ ed uno Zn2+ e, associandosi in omodimeri,
costituisce la forma attiva dell’enzima (si veda in Note e Notizie 15-09-07
SOD1 senza metalli forma oligomeri che causano la SLA).
[3] Si veda, per una sintetica introduzione alla patologia: Note e Notizie 31-03-2012 Nella sclerosi laterale amiotrofica un anticorpo riconosce le forme tossiche di SOD1. Si raccomanda, poi, la lettura delle numerose recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono su questo sito.