Scoperto un meccanismo glicinergico del dolore
infiammatorio
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 24 maggio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’amminoacido inibitorio glicina è fra i principali neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale dei vertebrati ma, sia perché la sua distribuzione è prevalente nel midollo spinale e nel tronco encefalico mentre nel cervello prevale il GABA, sia perché non vi sono sistemi neuronici glicinergici in grado di rivaleggiare per importanza fisiologica e patologica con quelli dopaminergici, serotoninergici, glutammatergici, colinergici, noradrenergici e gabaergici, le sinapsi glicinergiche sono state studiate poco nel tessuto intatto.
Questa sottostima di fatto, da parte della ricerca neurobiologica, neurochimica e neurofarmacologica, ha probabilmente rallentato il progresso delle conoscenze sulla segnalazione mediata dalla glicina. Ad esempio, se centinaia di importanti lavori e migliaia di studi meno noti e citati, hanno documentato il fenomeno del potenziamento a lungo termine (LTP, long term potentiation), quale memoria di livello cellulare per le sinapsi a glutammato e GABA, nessuno studio venuto all’attenzione di chi scrive ha fino ad oggi documentato l’esistenza di un simile fenomeno per le sinapsi che adottano la glicina come neurotrasmettitore. Anda M. Chirila e colleghi hanno indagato questa possibilità, fornendo la prima evidenza sperimentale di un potenziamento di lungo termine (LTP) in sinapsi glicinergiche di mammiferi.
L’individuazione di questo processo avrà sicuramente implicazioni per la ricerca di base e terapeutica. I ricercatori riportano che le sinapsi glicinergiche sui neuroni inibitori GABAergici del corno dorsale del midollo spinale, presentano un evidente LTP, che si sviluppa rapidamente dopo l’esposizione alla citochina infiammatoria interleuchina 1β. Questa forma di LTP risulta mediata da cambiamenti post-sinaptici nella funzione dei recettori della glicina. I ricercatori, fra i quali vi è Francesco Pucci e l’esperta Julie Kauer, hanno anche rilevato e dimostrato che l’infiammazione periferica in vivo innesca il potenziamento a lungo termine del recettore della glicina.
È evidente il
rilievo che questa nuova acquisizione può avere in funzione delle conoscenze
sui meccanismi molecolari e cellulari del dolore infiammatorio. Il blocco dell’LTP del recettore della glicina potrebbe costituire una nuova ed
utile strategia nel trattamento del dolore
infiammatorio. Una tale alternativa terapeutica, se si rivelasse efficace, consentirebbe
di superare i numerosi problemi legati agli effetti collaterali indesiderati
degli antidolorifici antinfiammatori (Chirila A. M., et al. Long-term potentiation
of glycinergic synapses triggered by interleukin
1β. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1401013111,
2014).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente: Department
of Molecular Pharmacology, Physiology and Biotechnology, Brown University,
Providence, RI (USA).
Lo studio è stato edito da Gina G. Turrigiano, Brandeis University, Waltham, MA (USA).
L’ipotesi che la glicina agisse da neurotrasmettitore nel midollo spinale dei mammiferi fu avanzata per la prima volta nel 1965 da Aprison e Werman, che studiarono la distribuzione dell’aminoacido nel midollo spinale e nelle radici spinali del gatto. Due anni dopo, lavorando con Davidoff ed altri, i due ricercatori mostrarono l’associazione della glicina agli interneuroni spinali[1]. In breve, vari gruppi di ricerca verificarono che l’aminoacido soddisfaceva tutti i criteri necessari al riconoscimento del ruolo fisiologico di neuromediatore.
Nei decenni successivi è divenuto chiaro che la glicina è uno dei due principali neurotrasmettitori inibitori del SNC dei vertebrati, presente nella maggior parte degli interneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico. Neuroni inibitori glicinergici sono stati trovati nell’ippocampo, nella retina, nel sistema uditivo e in altre aree implicate nell’elaborazione dell’informazione sensoriale. Il GABA (acido γ-aminobutirrico) e la glicina sono i due principali trasmettitori inibitori del sistema nervoso centrale dei mammiferi[2] nel quale svolgono il loro ruolo inibitorio come molecole ad azione rapida sui canali del Cl- regolati da ligando[3]. Come il GABA, la glicina inibisce l’attivazione neuronica agendo sui canali ionici, ma con una diversa farmacologia.
L’immediato precursore della glicina è la serina, convertita grazie all’azione dell’enzima serina idrossimetiltransferasi. L’accumulo nelle vescicole sinaptiche avviene grazie ad una proteina trasportatrice vescicolare H+–dipendente. Il recettore inibitorio[4] della glicina può essere attivato, in grado variabile, da vari aminoacidi, quali L-serina, taurina, L-alanina, β-alanina e prolina, ma la massima affinità del recettore, e perciò la priorità, è per la glicina. Nella fisiologia del sistema nervoso centrale dei mammiferi è prevalente l’importanza della glicina come neurotrasmettitore inibitorio che agisce su recettori che sono canali del cloro sensibili alla stricnina e regolati da ligando, ma non si deve dimenticare che, legandosi ai recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutammato, svolge funzione eccitatoria.
Dopo aver ricordato queste nozioni sulla glicina, passiamo all’oggetto principale del lavoro di Chirila e colleghi.
Il potenziamento di lungo termine (LTP) è un persistente incremento della forza sinaptica richiesto per molti adattamenti comportamentali, fra i quali prevalgono l’apprendimento, la memoria, lo sviluppo funzionale dei sistemi visivo e somatosensoriale, e la dipendenza da sostanze psicotrope d’abuso. Numerosi lavori recenti, analizzati e discussi in varie sedi da membri della nostra società scientifica, hanno suggerito un ruolo per fenomeni simili all’LTP nell’elaborazione dell’informazione nocicettiva (dolorifica) nel corno dorsale del midollo spinale e nella genesi di sensibilizzazione centrale durante gli stati di dolore cronico.
Mentre l’LTP eccitatorio indotto dal glutammato (il primo ad essere conosciuto e studiato) e l’LTP inibitorio indotto dal GABA, come abbiamo precedentemente accennato, sono stati estesamente studiati e caratterizzati nel sistema nervoso centrale dei mammiferi, nessuna analisi sperimentale sembra sia stata condotta per verificare l’esistenza e le caratteristiche di un LTP delle sinapsi glicinergiche dei mammiferi. L’indagine condotta da Chirila e colleghi è perciò un lavoro pionieristico in questo campo, che si è basato sulla somiglianza strutturale dei recettori della glicina a quelli GABAA dell’ acido γ-aminobutirrico, che sono anche equivalenti in termini fisiologici.
I ricercatori hanno impiegato la citochina infiammatoria interleuchina 1β per cercare di indurre la risposta di incremento protratto della forza sinaptica (memoria) all’azione della glicina sui suoi recettori situati sulla membrana degli interneuroni GABAergici del corno dorsale del midollo spinale, dove perciò mediano l’inibizione dell’inibizione. Immediatamente dopo l’esposizione all’interleuchina si è avuto lo sviluppo di LTP.
La forma di LTP rilevata dai ricercatori, alla quale hanno opportunamente dato il nome di “GlyR LTP”, risultava da un aumento nel numero e/o nella variazione di proprietà biofisiche dei recettori post-sinaptici della glicina.
Chirila e colleghi hanno indotto infiammazione periferica in vivo mediante formalina, secondo una procedura standard che sfrutta la capacità dell’aldeide formica in soluzione acquosa di innescare la risposta infiammatoria, ed hanno poi riscontrato il potenziamento delle sinapsi glicinergiche nei neuroni del corno dorsale del midollo spinale. Un tale risultato suggerisce che il processo di genesi di LTP delle sinapsi glicinergiche (GlyR LTP) agisca come meccanismo ordinariamente implicato nella genesi del dolore derivato da danno periferico infiammatorio.
In conclusione, si può osservare che lo studio qui recensito identifica un meccanismo fino ad oggi sconosciuto che sembra operare mediante una disinibizione protratta dei neuroni che trasmettono l’informazione dolorifica (nocicettiva). Si intuisce con quali e quante aspettative si attende la conferma da parte di altri laboratori e l’avvio della sperimentazione di molecole che abbiano come target selettivo da bloccare il recettore della glicina, e possano così essere candidate al ruolo di nuovi farmaci contro il dolore infiammatorio.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Aprison
M. H. & Werman R., Life Sciences 4 (21): 2075-2083,
1965; Davidoff R. A., et al. Nature 214 (5089): 680-681,
1967.
[2] Non è così in altre classi di organismi: ad esempio, nel mollusco Aplysia californica, è inibitoria la serotonina (5-HT).
[3] Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio ad azione rapida nel cervello ed usa sia i recettori metabotropici accoppiati a proteine G (GABA-B) che quelli ionotropi (canali del cloro) regolati da ligando (GABA-A).
[4] Per una trattazione essenziale ed aggiornata sui recettori della glicina, si veda nella scheda monografica sulla trasmissione glicinergica alle pagine 250-255 di Brady, Siegel, Albers e Price (editors), Basic Neurochemistry, Academic Press, 2012.