Determinanti genetici condivisi da
autismo e schizofrenia
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 20 aprile
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’ipotesi della potatura sinaptica (synaptic pruning) alterata nella patogenesi
di disturbi neuroevolutivi considera la schizofrenia e i disturbi dello
spettro dell’autismo (ASD) quali opposti estremi nelle possibili
alterazioni: il cervello di bambini affetti da ASD presenta un eccesso di
sinapsi asso-dendritiche (spine) e connessioni non selezionate, verosimilmente
per difetto del processo di eliminazione selettiva; mentre il cervello degli
schizofrenici è caratterizzato da un difetto delle stesse sinapsi e connessioni,
verosimilmente per un eccesso di eliminazione. Accettando questo punto di vista
e tenendo presente la forte componente genetica riconosciuta ad entrambe queste
condizioni, è ragionevole supporre che esista l’alterazione di segno opposto di
una comune base genetica.
Yu Chen e colleghi hanno cercato un elemento genetico
comune a schizofrenia e autismo, in cui identificare loci con un impatto
regolatorio differente. Il risultato dello studio è degno di nota.
(Chen
Y. et al., Shared Genetic
Determinants of Schizophrenia
and Autism Spectrum Disorder Implicate Opposite Risk
Patterns: A Genome-Wide Analysis of Common Variants. Schizophrenia
Bulletin – Epub ahead
of print doi: 10.1093/schbul/sbae044, April 14, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Psychiatry, The Second
Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan (Cina);
Henan Key Lab of Biological Psychiatry, International Joint Research Laboratory
for Psychiatry and Neuroscience of Henan, Xinxiang Medical University, Xinxiang,
Henan (Cina); Henan Collaborative Innovation Center of Prevention and Treatment
of Mental Disorders, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan (Cina); NHC
Key Laboratory of Mental Health (Peking University) National Clinical Research
Center for Mental Disorders, Beijing (Cina); PKU-IDG/McGovern Institute for
Brain Research, Peking University, Beijing (Cina).
La neurobiologia e la genetica della schizofrenia sono state affrontate
in due sintetici articoli monografici recenti dal nostro presidente: Note e
Notizie 16-09-23 Appunti di neurobiologia della schizofrenia, Note e
Notizie 23-09-23 Appunti di genetica della schizofrenia, ai quali rimandiamo per un’introduzione
su questi argomenti e ai quali ci rifacciamo per presentare le nozioni
necessarie a comprendere la prospettiva degli autori del lavoro qui recensito.
In particolare, dal primo dei due estraiamo un’introduzione all’ipotesi
patogenetica della schizofrenia legata al processo di eliminazione sinaptica.
Inoltre, ricordiamo che per un’introduzione alla neurobiologia, alla genetica,
alla patogenesi e alla fisiopatologia della schizofrenia si può anche fare
riferimento a un altro nostro recente articolo (Note e
Notizie 09-03-24 Infiammazione nella patogenesi della schizofrenia), che include anche numerosi
riferimenti ad aggiornamenti della ricerca in questo campo.
Introduciamoci all’ipotesi del pruning:
“Associate a questo difetto di working memory si
rilevano alterazioni dei neuroni piramidali della corteccia
prefrontale, fondamentali nei processi di ritenzione a breve termine dell’informazione.
La maggior parte delle numerosissime sinapsi delle cellule piramidali corticali
è localizzata presso le spine dendritiche ed è costituita da giunzioni
di assoni afferenti all’arborizzazione dendritica piramidale; la massima parte
delle spine forma il comparto post-sinaptico di una giunzione, per questa
ragione il numero delle spine dendritiche di un neurone piramidale si considera
una misura approssimativa della sua quantità di connessioni e, soprattutto,
della ricchezza di informazione che riceve.
Le spine dendritiche cominciano a formarsi, nei neuroni
piramidali della corteccia, durante il terzo trimestre di gravidanza. Dopo la
nascita e durante i primi anni di vita il numero delle spine dendritiche e
delle sinapsi si espande rapidamente. Questo ritmo di crescita è impressionante
e, come è noto, il cervello di un bambino di 3 anni contiene il doppio delle
sinapsi di un cervello adulto. Dopo questa esplosiva moltiplicazione,
interviene un processo di selezione in gran parte competitiva, che si sviluppa
come una potatura (pruning).
Intorno all’epoca della pubertà ha inizio un processo
di pruning sinaptico che efficientemente rimuove le sinapsi non
funzionanti, comprese quelle che di fatto non intervengono a supporto della
memoria di funzionamento. Durante l’adolescenza e fino all’inizio dell’età
adulta, questa eliminazione di sinapsi, formate dalle spine dendritiche dei
neuroni piramidali corticali con i terminali assonici afferenti, diventa particolarmente
intensa ed efficace.
Nella schizofrenia, il processo di selezione
sinaptica per eliminazione risulta notevolmente alterato a partire dall’adolescenza:
il pruning non è appropriatamente selettivo e causa una massiccia perdita
di spine dendritiche con le annesse sinapsi. Conseguentemente, i sistemi
neuronici connessi con le cellule piramidali della corteccia prefrontale,
importanti per la working memory e numerosi altri processi cognitivi,
perdono drasticamente spine dendritiche, connessioni sinaptiche e informazione
afferente. Irwing Feinberg, attualmente all’Università
della California a Davis, ha avanzato per primo l’ipotesi che questa
eliminazione eccessiva costituisca il processo principale nella patogenesi
della schizofrenia[1]; David
Lewis e Jill Glausier dell’Università di Pittsburgh
hanno fornito molte evidenze a supporto di questa interpretazione e, facendo il
punto dei risultati sperimentali a distanza di ventitré anni, hanno confermato
la tesi di Feinberg[2].
Intanto, numerosi studi hanno documentato anche per
i neuroni piramidali dell’ippocampo – un importante hub per l’apprendimento
e la formazione di memorie esplicite – una simile perdita di sinapsi delle
spine dendritiche.
Da tempo i ricercatori si chiedono per quale ragione
vi sia nel cervello schizofrenico questa eliminazione eccessiva. David Lewis ha
seguito questo ragionamento per formulare un’interpretazione estesamente
accettata dalla comunità neuroscientifica: il pruning sinaptico ha il
fine di liberare l’economia energetico-metabolica del cervello dal peso di
dendriti superflui perché non funzionanti, dunque l’eccesso di eliminazione
potrebbe derivare non da un errore di potatura che eliminerebbe sinapsi attive,
ma da un numero patologicamente alto di dendriti inattivi. Se le cose stanno
così, come sembrano dimostrare le osservazioni sperimentali, allora bisogna
identificare il fattore che impedisce ai neuroni piramidali di ricevere
un flusso di segnali sensoriali sufficiente a mantenere attivi i dendriti, con
le loro sinapsi sulle spine.
Considerando i neuroni piramidali della corteccia prefrontale,
si è individuato il responsabile di un basso flusso di segnali sensoriali nel talamo,
la grande formazione grigia che elabora e invia alla corteccia l’informazione
sensoriale. Il difetto del talamo nella schizofrenia è stato attribuito a
perdita di neuroni. Questa traccia ha ispirato studi che sono andati a
ricongiungersi con quelli che misurano la volumetria, le connessioni e la
connettività funzionale nel cervello schizofrenico.
Varie stime di misura hanno effettivamente rilevato
che il talamo dei pazienti affetti da schizofrenia è di minori dimensioni del
talamo delle persone non affette, fungenti da controllo”[3].
Torniamo ora allo studio qui recensito, i cui autori non sembra abbiano
recepito la “correzione” all’ipotesi apportata da David Lewis. In ogni caso, la
loro impostazione tende ad individuare un elemento genetico dietro il fenomeno
e, dunque, anche senza ammettere che non si tratterebbe di un’alterazione
primaria del processo di potatura, ma di un difetto o eccesso di attività dei
dendriti da selezionare che causa secondariamente alterazioni di eliminazione,
l’elemento genetico identificato potrebbe conservare la sua significatività.
Sono stati analizzati i dati del GW (genome
wide) SNP (single nucleotide polymorphism)
di 53.386 casi di disturbo schizofrenico (contro 77.258 controlli) e di 18.381
casi di disturbi dello spettro dell’autismo (contro 27.969 controlli), adoperando
tutti i metodi migliori, secondo gli standard attualmente in uso (correlazione
genetica, co-localizzazione, TWAS, PheWAS, ecc.) per
indagare la sovrapposizione genetica e i pattern di espressione genica.
In tal modo è emersa una correlazione genetica positiva tra schizofrenia
e autismo, con 11 loci genomici influenzanti congiuntamente i due disturbi
neuroevolutivi.
Nel complesso, l’insieme dei dati emersi, per il cui dettaglio si rimanda
alla lettura integrale del testo dell’articolo originale, sembra supportare l’idea
di una base genetica condivisa. Una variante genetica comune, rs2696609,
cromosomicamente localizzata nel locus Chr17q21.31, può esercitare una
regolazione differenziata di rischio per schizofrenia e autismo mediante l’alterazione
della struttura del cervello.
Gli studi futuri dovrebbero essere rivolti al ruolo di pseudogeni, IncRNA e cervelletto nell’eliminazione sinaptica e nei
disturbi neuroevolutivi.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-20 aprile 2024
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16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1]
Irwing Feinberg, Cortical Pruning and the Development of Schizophrenia. Schizophrenia
Bulletin 16 (4): 567-568, 1990.
[2] Glausier J. R., and Lewis D. A., Dendritic Spine Pathology in
Schizophrenia. Neuroscience 251: 90-107, 2013.
Per
dettagliare altri aspetti interessanti del pruning eccessivo, sarebbe
necessario introdurre nozioni di genetica.
[3] Note e Notizie 16-09-23
Appunti di neurobiologia della schizofrenia.