Cervelletto
e cognizione nella malattia di Alzheimer
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 04 ottobre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nel mese di febbraio,
introducendo uno studio sul cervelletto nella malattia di Parkinson, abbiamo
rilevato che lo scorso anno è stato ricco di scoperte sulla neurofisiologia
cerebellare e noi abbiamo recensito molti studi di grande interesse, fornendo
materiale didattico sull’argomento, che è stato molto apprezzato[1]. Nel
mese di aprile ci siamo occupati dei neuroni della zona ventricolare del
cervelletto umano[2],
a giugno della disfunzione dei mitocondri cerebellari nella sclerosi multipla[3], e in
tutto il periodo abbiamo continuato a seguire la ricerca sul cervelletto,
comunicando spesso in estrema sintesi nelle nostre “Notule” settimanali i
risultati degli studi di maggior rilievo, fra quelli che siamo riusciti a
leggere e studiare. La partecipazione del cervelletto a una gamma estesa di
processi psichici, e in particolare cognitivi, ha indotto molti studiosi a considerare
alcuni elementi anatomo-funzionali, quali la
relazione tra neocorteccia ed emisferi cerebellari, in rapporto alle malattie
neurodegenerative che decorrono con sviluppo di deficit cognitivo
ingravescente, associato alla perdita di base cellulare proencefalica
e corticale.
Deborah Van Rossem e numerosi colleghi hanno indagato il contributo del
cervelletto al declino cognitivo causato dalla neurodegenerazione tipica della
malattia di Alzheimer.
I risultati di questo studio
rappresentano anche un piccolo contributo a quel costruendo mosaico di dati
sulla neuropatologia della malattia di Alzheimer, che si spera possano presto
determinare la base per un salto di qualità nel trattamento.
La scorsa settimana,
recensendo un nuovo studio sul ruolo del C4d nel pruning alterato della
malattia di Alzheimer[4],
notavamo che fra i tentativi recenti di trattare la perdita di funzione
cognitiva della malattia di Alzheimer vi è il targeting dei recettori
gliali: quello studio suggeriva che assumere come bersaglio i recettori del pruning
neuronico, quali PirB/LilrB2, potrebbe risultare
similmente efficace. Ma ora vediamo se e come potrebbe intervenire la patologia
cerebellare nel declino cognitivo.
(Van Rossem D.
et al., Assessing the link between cerebellar volume and cognitive
function in Alzheimer’s disease: a pilot study. Scientific Reports – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41598-025-12975-8, 2025).
La
provenienza degli autori è
la seguente: Neuroprotection
and Neuromodulation (NEUR) Research Group, Center for Neurosciences (C4N),
Vrije Universiteit Brussel (VUB), Brussels (Belgio); Departments of Neurology,
Psychiatry and Bru-BRAIN, Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Brussels (Belgio); Department
of Radiology, Universitair Ziekenhuis
Brussel (UZ Brussel), Brussels (Belgio).
Come abbiamo fatto in occasioni precedenti[5],
proponiamo un’introduzione sul cervelletto per i lettori non specialisti,
andando cronologicamente a ritroso nel citare alcuni fra i principali studi
dello scorso anno. Nel mese di ottobre 2024 abbiamo proposto uno studio che
dimostrava una funzione cerebellare analoga a quella tipica del lobo temporale
mediale; due settimane prima abbiamo presentato un atlante del cervelletto
umano secondo un nuovo modello funzionale che realizza una mappatura di
precisione integrando le nuove acquisizioni[6]; solo due
settimane prima avevamo recensito lo studio che riporta la scoperta di un ruolo
del cervelletto nella regolazione della sete[7]. Ecco cosa
abbiamo riportato il 5 ottobre 2024 a proposito di questi continui
aggiornamenti:
“Introducendo la recensione
di uno studio sul cervelletto[8], il 22 giugno abbiamo così sintetizzato le tappe principali del nostro
impegno recente nel seguire la ricerca sulla neurofisiologia di questa parte
dell’encefalo:
I continui
progressi nelle conoscenze sul cervelletto richiedono la nostra
attenzione costante come recensori: a maggio abbiamo presentato tre nuovi studi
che, nell’insieme, costituivano già un piccolo aggiornamento. In precedenza
abbiamo riportato lo studio di Jessica Bernard che fa il punto delle conoscenze
sulle interazioni ippocampo-cerebellari e le considera anche in relazione
all’invecchiamento e al declino cognitivo legato all’età[9]. Ancor
prima, nel mese di febbraio, abbiamo visto come la struttura dell’encefalo
descritta quale organo per la prima volta da Vicq d’Azyr controlli direttamente
la sostanza nera o Substantia Nigra di Sömmering del mesencefalo,
agendo direttamente sulle popolazioni dopaminergiche connesse, regolando i
valori di ricompensa connessi col movimento[10]. Ci
siamo poi occupati dei nuovi meccanismi dei granuli cerebellari[11].
Abbiamo recensito anche uno studio su un ruolo del nucleo interposito: i
neuroni di questa formazione nucleare generano previsioni che ottimizzano
nel tempo e nella forma la riposta di un movimento condizionato[12].
Nell’apprendimento cerebellare
classico, le cellule di Purkinje (PkC)
associano i segnali di errore delle fibre rampicanti (CF) alle cellule
dei granuli (GrC)[13] predittive che sono attive subito prima (circa 150 ms). Il cervelletto
partecipa anche all’attuazione di comportamenti caratterizzati da una scala
temporale di maggiore durata. Martha G. Garcia-Garcia e colleghi coordinati da
Mark J. Wagner, per indagare come i circuiti GrC-CF-PkC possono apprendere previsioni della durata di secondi,
hanno rilevato immagini simultanee dell’attività GrC-CF
durante l’apprendimento condizionato con una ricompensa d’acqua ritardata. I
risultati dell’osservazione sperimentale sono molto significativi[14].
Dopo questi
studi, come abbiamo già ricordato, Ila Mishra
e colleghi hanno rilevato e dimostrato che le cellule di Purkinje del
cervelletto nel topo sono attivate dall’ormone asprosina,
e determinano un aumento della sete, ossia del desiderio di bere e
dell’esecuzione di atti di assunzione di liquidi”[15].
Continuano dunque a ritmo serrato i progressi nella
conoscenza della neurofisiologia di questa parte dell’encefalo, e noi, come in
occasioni precedenti[16], proponiamo
un’introduzione anatomo-funzionale per il lettore non specialista.
Il cervelletto
è quella parte dell’encefalo che occupa la fossa cranica posteriore ed è
presente in tutti i vertebrati con uno sviluppo proporzionato a quello del
cervello. Si presenta costituito da tre parti: una struttura mediana di minore
dimensione denominata verme cerebellare, corrispondente al cervelletto
primitivo presente anche nei più bassi vertebrati (paleocerebello), e
due espansioni laterali dette emisferi cerebellari. È situato nella
loggia cerebellare delimitata dal tentorio e si sviluppa sotto il
cervello, dietro il ponte, sopra il bulbo. Il suo diametro trasverso raggiunge
un massimo di dieci centimetri, mentre verticalmente supera raramente i cinque
centimetri per un peso complessivo medio di 140 g, ossia l’ottava parte del
peso del cervello. I solchi del cervelletto consentono di ripartirlo in tre
lobi e numerosi lobuli, accuratamente descritti dagli antichi anatomisti
secondo criteri che non hanno trovato riscontro fisiologico o utilità clinica.
Il fascino esercitato sugli antichi morfologi dalla
struttura corticale cerebellare costituita da innumerevoli lamelle è stato
superiore a quello dell’organizzazione in rami e ramoscelli diretti ai lobuli della
sostanza bianca del centro midollare o tronco, cui diedero il suggestivo nome
di albero della vita. Contrariamente a quanto creduto da alcuni studiosi
contemporanei di storia della medicina, questa denominazione non trae affatto
origine dall’erronea attribuzione al cervelletto di un ruolo vitale nella
fisiologia dell’organismo, ma dall’analogia morfologica con la tuia (Thuja, L. 1753), una pianta arborea sempreverde delle Cupressaceae
che presenta, al posto di foglie larghe, verdi diramazioni e sotto-diramazioni
multiple costituite da minuscole scagliette foliacee[17]. A
differenza del cervello, in cui la sostanza bianca ha un’enorme espansione
indipendente con le sue strutture interemisferiche e il centro ovale di
Vieussens, entrando solo perifericamente nella costituzione dei giri corticali,
nel cervelletto l’aggregato pirenoforico corticale segue come un rivestimento
tutte le diramazioni della sostanza bianca che, nell’aspetto morfologico
macroscopico delle sezioni dell’organo, appare come un semplice complemento
della preponderante struttura grigia.
La corteccia del cervelletto ha lo spessore
di un millimetro o un millimetro e mezzo, e al taglio rivela due zone di
aspetto differente: 1) uno strato esterno o superficiale di colore
grigio pallido; 2) uno strato interno o profondo dal colorito tendente
al fulvo rossastro, che giustifica la definizione di strato rugginoso.
L’esame microscopico della corteccia cerebellare
consente di distinguere uno strato esterno o molecolare, che costituisce
circa la metà dell’intera struttura e presenta abbondanza di fibre e scarsità
di cellule, e uno strato interno o granuloso caratterizzato da
numerosissime cellule.
Fra queste due lamine di tessuto grigio si interpone
uno strato intermedio o zona mediana, sottile ma caratterizzata da una
fila di neuroni esclusivi del cervelletto e dalla morfologia inconfondibile: le
cellule di Purkinje.
Le cellule di Purkinje sono disposte a
formare una fila abbastanza regolare, anche se a tratti si notano lievi
irregolarità, perché alcuni di questi neuroni inibitori GABAergici sono
dislocati verso la superficie esterna della corteccia, non in linea con la
maggioranza, tanto da meritarsi il nome di “cellule spostate”, con il quale
erano state descritte da Santiago Ramon y Cajal. Le cellule di Purkinje sono
piriformi, con l’asse maggiore di 50-60 micron e una larghezza non superiore ai
25-30 micron, e presentano al polo superiore, rivolto verso la superficie
esterna della corteccia, un tronco dendritico di grande calibro che si divide
presto in grosse diramazioni principali, dalle quali originano, con una
morfologia che ricorda un po’ quella dei rami della quercia, diramazioni
secondarie e terziarie, che penetrano nello strato molecolare. L’espansione a
ventaglio si risolve in una “lussureggiante arborizzazione che si può seguire
fino alla superficie piale”[18], secondo
la descrizione classica. Sui rami si possono osservare le numerosissime spine
dendritiche, che in questi neuroni sono state accuratamente studiate
nell’ultrastruttura al microscopio elettronico. È interessante la disposizione
della fitta arborizzazione dendritica delle cellule di Purkinje, che
Obersteiner paragonò a una pianta di vivaio fatta sviluppare intorno a un
“sostegno a spalliera”, da cui la denominazione di spalliera dendritica
che si adotta attualmente. Questa struttura è infatti disposta su un piano
ortogonale rispetto a quello principale della lamella della corteccia del
cervelletto, per cui si dice che l’arborizzazione a spalliera “si espande per
traverso alla lamella”[19].
Dal polo opposto o interno della cellula di Purkinje
origina il neurite che diventa cilindrasse, ossia assone rivestito di mielina[20],
presentando la caratteristica di un diametro inferiore a quello del tronco
dendritico, all’opposto di quanto accade per la maggior parte dei neuroni. Dopo
un tratto più o meno breve, l’assone emette rami collaterali, alcuni dei quali
terminano nello strato granuloso mentre altri risalgono come collaterali
retrogradi fino al molecolare dove assumono decorso orizzontale e terminano
circondando con una terminazione anulare il tronco dendritico della stessa
cellula, di un’altra o di numerose altre cellule di Purkinje, realizzando un
controllo inibitorio retrogrado dell’input che arriva dalle sinapsi
formate dalle spine della spalliera dendritica con i neuriti dei neuroni che
compongono la citoarchitettonica corticale. Dopo aver emesso i collaterali,
proseguendo il suo percorso, il neurite entra con la miriade di altri
cilindrassi omologhi nella sostanza midollare, dove costituisce la connessione
diretta ai nuclei centrali del cervelletto, ossia la via cortico-nucleare
cerebellare.
In estrema sintesi la struttura della corteccia
cerebellare può essere schematizzata come segue.
1) Lo strato
molecolare, esterno, caratterizzato dalla cellula dei canestri:
contiene ramificazioni dendritiche delle cellule di Purkinje, le fibre
rampicanti e i rami orizzontali dei neuriti dei granuli, che costituiscono
la maggioranza delle fibre di questo strato.
2) Lo strato
granuloso, interno, caratterizzato dal tipo neuronico del granulo e
dai caratteristici glomeruli cerebellari nei quali si incontrano le fibre
muscoidi e i dendriti dei granuli. Tutto lo spessore è attraversato da fibre
muscoidi e fibre rampicanti, come da tutte le altre fibre afferenti,
e contiene il corpo delle cellule a pennacchio, particolari elementi
della glia descritti per la prima volta da Cajal.
3) Lo strato
intermedio delle cellule di Purkinje attualmente descritto come parte dello
strato molecolare, che è stato considerato in passato l’elemento base
del cervelletto. Infatti, alle singole cellule di Purkinje, che ricevono
segnali dalle fibre rampicanti direttamente e dalle fibre muscoidi indirettamente
per interposizione dei granuli, e forniscono l’unico output dalla
corteccia, è stato dato il nome di “cervelletto istologico”.
La corteccia del cervelletto è la
regione dell’encefalo in cui è stata stabilita con maggiore precisione la
correlazione fra anatomia e fisiologia, e l’affascinante ricerca che ha portato
alla definizione della sua architettura cellulare ha avuto inizio nel 1888 con
gli studi realizzati da Santiago Ramòn y Cajal, usando il metodo
dell’impregnazione argentica di Camillo Golgi, ed è proseguita nel secolo
successivo grazie soprattutto alle osservazioni di sir John C. Eccles e
collaboratori. Dalla scuola di Eccles proveniva Rodolfo R. Llinas, che nel 1975
integrò il suo contributo sperimentale in una sintesi schematica e concettuale
resa in una iconografia ancora oggi adoperata per illustrare la disposizione
nelle tre dimensioni dello spazio degli elementi che formano i circuiti della
corteccia cerebellare[21].
Con questi studi classici fu
anche definita la natura delle fibre muscoidi e delle fibre
rampicanti. Entrambi i tipi di assoni sono eccitatori, ma obbediscono a
criteri funzionali differenti e sostanzialmente opposti.
Le fibre rampicanti
provengono da formazioni distanti, come il nucleo olivare inferiore, e ciascuna
si dirige verso la cellula di Purkinje che costituisce il suo specifico
bersaglio fin dallo sviluppo embrionario e sulla quale forma anche più di 300
sinapsi: la scarica della fibra rampicante è estremamente violenta e fa
scomparire ogni attività del neurone di Purkinje, come fu dimostrato già nel
1964 da Eccles, Sasaki e Llinas.
Le fibre muscoidi, al
contrario, eccitano numerose cellule di Purkinje, formando solo poche sinapsi
su ciascuna di esse, e le raggiungono sempre con l’intermediazione dei piccoli
interneuroni detti granuli.
Una descrizione anche sintetica
dell’organizzazione funzionale della corteccia del cervelletto richiederebbe
uno spazio di dimensioni sproporzionate in rapporto al testo e all’oggetto
dell’articolo, per cui si rimanda alle trattazioni di neuroanatomia funzionale,
corredate da immagini che consentono la comprensione dei rapporti reciproci fra
cellule e dell’organizzazione spaziale di questi sistemi neuronici[22].
All’interno della struttura del cervelletto le lamine
midollari confluiscono formando una massa di sostanza bianca centrale che
contiene i tipici quattro nuclei pari: dentato, globoso, emboliforme
e nucleo del tetto.
Il nucleo dentato è il più grande e laterale
dei nuclei, e si presenta come una lamina di neuroni irregolarmente ripiegata,
che racchiude una massa di fibre principalmente costituite da assoni e dendriti
dei neuroni dentati; queste cellule sono di media grandezza (20-30 micron). La
sua forma ricorda quella di una borsetta di pelle con l’apertura rivolta in
direzione mediale, e corrispondente all’ilo del nucleo che contribuisce alla
costituzione del peduncolo cerebellare superiore.
Il nucleo globoso (o n. posteriore interposto)
è sito medialmente al nucleo emboliforme ed è continuo con il nucleo del tetto.
Come gli assoni del nucleo dentato e dell’emboliforme le fibre dei suoi neuroni
entrano nella costituzione del peduncolo cerebellare superiore.
Il nucleo emboliforme (o n. anteriore
interposto) è laterale al nucleo globoso e si continua lateralmente con il
nucleo dentato.
Il nucleo del tetto è localizzato in prossimità
della linea mediana, al margine del tetto del quarto ventricolo. I neuroni di
questo nucleo sono prevalentemente di grandi dimensioni (40-70 micron) e una
gran parte dei loro assoni incrocia nella sostanza bianca della commessura
cerebellare[23]. Dopo la loro decussazione,
costituiscono il fascicolo uncinato che passa dorsalmente al peduncolo
cerebellare superiore per giungere al nucleo vestibolare del lato
opposto. Le fibre che non incrociano entrano nel nucleo vestibolare
omolaterale; un piccolo contingente ascende verso il peduncolo cerebellare
superiore[24].
La sperimentazione recente
ha fornito dati molecolari a sostegno degli studi che hanno dimostrato un ruolo
del cervelletto nella fisiologia cognitiva, in particolare modulando il
circuito a ricompensa dopaminergico, il linguaggio e il comportamento
sociale.
I nuclei del cervelletto
possono essere definiti sub-strutture che trasferiscono informazioni elaborate
nel cervelletto da questa sede ad altri territori dell’encefalo. Un elemento
caratteristico della specie umana è il notevole sviluppo della connessione di
questi aggregati grigi con la corteccia cerebrale del lobo frontale[25].
Torniamo ora allo studio di Deborah
Van Rossem e colleghi che ha valutato il rapporto
esistente tra il volume del cervelletto e il declino cognitivo che si determina
nella malattia di Alzheimer[26].
Lo studio ha analizzato
retrospettivamente 127 persone con declino cognitivo soggettivo (SCD, n = 46), con
MCI (mild cognitive impairment, n = 24)[27] e
vera e propria demenza alzheimeriana (ADD, n = 57). I ricercatori hanno
condotto accurate stime volumetriche di materia grigia e sostanza bianca dell’intero
cervelletto e dei suoi lobuli, ponendole in relazione con i punteggi rilevati
ai test cognitivi.
Un’atrofia significativa
della materia grigia è stata rilevata nelle regioni posteriori del cervelletto:
crus II, lobuli VIIa, VIIIa,
VIIIb e X. La riduzione atrofica è stata rilevata
particolarmente tra i soggetti con SCD e i pazienti già in ADD, ma non è stata
registrata una reale variazione tra MCI e ADD. Il volume cerebellare risultava
positivamente correlato con la funzione cognitiva in tutte e tre le categorie
di volontari esaminati: SCD, MCI e ADD.
Complessivamente i risultati
emersi, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del testo
originale, supportano l’ipotesi che l’atrofia cerebellare sia strettamente
associata ai sintomi cognitivi causati dalla neurodegenerazione alzheimeriana.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-04 ottobre 2025
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Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 22-02-25
Cervelletto nella malattia di Parkinson.
[2] Note e Notizie 26-04-25 I
neuroni della zona ventricolare del cervelletto umano.
[3] Note e Notizie 21-06-25
Sclerosi multipla e ruolo della disfunzione mitocondriale del cervelletto.
[4] Note e Notizie 27-09-25 C4d è
alto nella malattia di Alzheimer e media il pruning.
[5] Note e Notizie 22-02-25
Cervelletto nella malattia di Parkinson.
[6] Note e Notizie 05-10-24 Atlante
gerarchico del cervelletto umano.
[7] Note e Notizie 21-09-24 Il
cervelletto regola la sete.
[8] Note e Notizie 22-06-24
Granuli-fibre rampicanti cerebellari per tracciare gli intervalli.
[9] Note e Notizie 09-03-24 La
nuova via cervelletto-ippocampo.
[10] Note e Notizie 03-02-24 Il
Cervelletto modula direttamente sostanza nera e ricompensa.
[11] Note e Notizie 17-02-24 Nuovi
meccanismi dei granuli del cervelletto.
[12] Note e Notizie 02-03-24 Un
ruolo del nucleo interposito del cervelletto.
[13] Si veda sui granuli la già
citata recensione Note e Notizie 17-02-24 Nuovi meccanismi dei granuli del
cervelletto.
[14] Note e Notizie 22-06-24
Granuli-fibre rampicanti cerebellari per tracciare gli intervalli.
[15] Note e Notizie 21-09-24 Il
cervelletto regola la sete.
[16] Note e Notizie 11-05-24 Tre
nuovi studi sul cervelletto.
[17] Il nome greco θυία vuol dire “cedro” ed è stato dato
per l’odore emanato dal legno di questa pianta. Originaria di Cina, Giappone,
Alaska e regione dei grandi laghi del Nord America, in latino era detta Arbor
vitae; come vuole la legge linguistica del “conservatorismo della
periferia”, in America si è mantenuta la forma latina abbandonata in Europa ed
è ancora chiamata arborvitae. L’origine della
denominazione della sostanza bianca cerebellare è riportata nel Trattato di
Anatomia Umana di Testut e Latarjet (vol. III, p. 241, UTET, Torino 1974 e
seguenti ristampe), nel quale la translitterazione dal greco è resa con thuya.
[18] Testut e Latarjet, op. cit.,
vol. III, p. 242.
[19] Testut e Latarjet, op. cit., ibidem.
[20] Ricordiamo che fu Purkinje, lo
scopritore di queste cellule, che introdusse il termine “cilindrasse” per
denominare l’assone rivestito da mielina nel sistema nervoso centrale e
distinguerlo dai neuriti delle fibre amieliniche.
[21] Llinas R. R., La corteccia del
cervelletto. Le Scienze 81, maggio 1975, ristampato in Il Cervello –
organizzazione e funzioni (a cura di Angelo Majorana), pp. 120-131, Le
Scienze Editore, Milano 1978.
[22] Note e Notizie 26-09-20 La
corteccia del cervelletto umano è sorprendente.
[23] È interessante notare che non si
tratta di fibre commissurali come quelle del cervello, dove il corpo calloso,
ad esempio, connette punti omotopici dei due emisferi. Anche se si chiamano
commissurali, le fibre del cervelletto semplicemente attraversano la linea
mediana, ma hanno una diversa identità morfo-funzionale.
[24] Note e Notizie 23-01-21
Origine nel cervelletto delle connessioni cognitive.
[25] Questo richiamo sintetico
all’anatomia cerebellare si trova anche in Note
e Notizie 15-10-22 Il cervelletto nella memoria emozionale, in cui si recensisce un interessante studio di Matthias Fastenrath e
colleghi.
[26] Si veda in proposito Note e
Notizie 24-05-25 Declino cognitivo nei due sessi nella malattia di Alzheimer.
[27] Si trattava di MCI causato da
malattia di Alzheimer diagnosticata.