UNA DEMENZA
FRONTOTEMPORALE E’ CAUSATA DA MUTAZIONI DELLA PROGRANULINA
La demenza frontotemporale è la seconda causa di declino neurocognitivo irreversibile nella popolazione di età inferiore ai 65 anni. In circa il 30-35% degli affetti da questa malattia, coerentemente con il ruolo della componente genetica accertato dalla ricerca sull’eziologia, l’anamnesi rivela una storia familiare di casi di demenza.
Nel 1998 fu dimostrato per la prima volta che mutazioni nel gene codificante per la proteina tau associata ai microtubuli (MAPT) causavano una forma familiare di demenza frontotemporale con parkinsonismo associata al cromosoma 17. La neuropatologia dei pazienti affetti da tali forme e da altre ugualmente dovute a mutazioni in MAPT, è caratterizzata da inclusioni citoplasmatiche costituite da proteina tau iperfosforilata. In apparente contrasto, era stato osservato in altri studi di famiglie affette da demenza frontotemporale e con notevoli evidenze di un legame della malattia con la stessa regione cromosomica (cromosoma 17q21), l’assenza di mutazioni in MAPT e di corpi inclusi immunoreattivi alla tau. In questi pazienti sono stati evidenziati due tipi di inclusioni, entrambe immunoreattive all’ubiquitina, le prime citoplasmatiche e le seconde, con una caratteristica conformazione lentiforme, nucleari. Tale demenza frontotemporale è stata perciò definita tau-negativa o ubiquitino-positiva.
Matt Baker, lavorando con un numeroso gruppo di collaboratori statunitensi e canadesi provenienti da vari istituti e coordinati da Mike Hutton, ha dimostrato che la demenza frontotemporale tau-negativa è causata da mutazioni nel gene della progranulina (PGRN), che probabilmente creano alleli null (Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 442, 916-919, 2006).
Un altro nutrito gruppo di ricercatori belgi, guidato da Christine Van Broeckhoven, ha identificato nei membri di una famiglia belga già precedentemente studiata, mutazioni null nel gene della progranulina, dimostrandone il ruolo causale nella demenza frontotemporale tau-negativa (Marc Cruts et al. Null mutations in progranulin cause ubiquitine-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature 442, 920-924, 2006).
Gli autori di questo secondo studio hanno rilevato, in una serie di pazienti belgi affetti da demenza frontotemporale familiare, una frequenza delle mutazioni PGRN 3,5 volte maggiore di quella delle mutazioni MAPT.
Si nota che le due ricerche, condotte indipendentemente, sono state accettate nella stessa data e pubblicate in successione sullo stesso numero della rivista Nature.
La progranulina è un fattore di crescita che partecipa a numerosi processi fisiologici e patologici, quali lo sviluppo, la riparazione delle ferite, l’infiammazione, la cancerogenesi, ed è maggiormente espressa nella microglia attivata nel corso di molte malattie neurodegenerative, fra cui la Creutzfeldt-Jakob, l’Alzheimer e la malattia del motoneurone. La dimostrazione che la progranulina sia importante per la sopravvivenza dei neuroni e che mutazioni del suo gene siano responsabili di patologia neurodegenerativa, oltre a chiarire la causa di un tipo di demenza, più in generale apre nuovi orizzonti alla ricerca sui processi degenerativi del sistema nervoso centrale.
L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per
la correzione della bozza.