SHOOTIN 1 DECIDE IL
FUTURO ASSONE
Shootin 1, proteina scoperta di recente, sembra rivestire una notevole importanza nel determinare, durante lo sviluppo, quale fra i prolungamenti della cellula nervosa diventerà assone, ossia la struttura neuronica che veicola l’impulso alla cellula ricevente.
La caratteristica polarità della massima parte dei neuroni, con un comparto somato-dendritico ricevente ed uno assonico trasmittente, è anche una chiave di volta per l’organizzazione funzionale del sistema nervoso nel corso dell’embriogenesi, perciò la conoscenza dei meccanismi può contribuire alla comprensione della neurobiologia molecolare dello sviluppo.
Durante le prime 12-24 ore, corrispondenti agli stadi 1 e 2, i neuroni dell’ippocampo in coltura emettono numerosi prolungamenti protoplasmatici delimitati da estroflessioni del neurilemma. Nelle ore successive, uno solo di questi abbozzi dendritici comincia a crescere ad una velocità superiore a quella degli altri e, presumibilmente, va incontro a tutte quelle modificazioni funzionali che lo porteranno a diventare assone (stadio 3). La transizione fra lo stadio 2 e lo stadio 3, che ha luogo dalla ventiquattresima alla quarantottesima ora, è considerata il primo passo nello sviluppo della polarizzazione.
Michinori Toriyama e i suoi collaboratori hanno
dimostrato che il livello di shootin 1, nei
processi dei neuroni in corso di sviluppo, fluttuava durante lo stadio 2: quanto più elevata era la sua
concentrazione, tanto più veloce appariva la crescita del prolungamento
cellulare. Questa condizione mutava drasticamente allo stadio
3: shootin 1 si accumulava nel nascente assone, scomparendo
dal protoplasma degli altri prolungamenti destinati a diventare dendriti (Toriyama M., et al., Shootin1: a protein involved in the organization of an asymmetric signal for neuronal polarization. J. Cell Biol. 175, 147-157,
2006).
Il gruppo di Toriyama ha anche riscontrato che i livelli fisiologici di espressione di shootin 1 sono necessari per lo sviluppo della polarità. Infatti, negli esperimenti di iper-espressione della proteina, i neuroni ippocampali la accumulavano indiscriminatamente in un elevato numero di prolungamenti, determinando in circa la metà dei neuroni in coltura lo sviluppo di assoni in eccesso. Bloccando l’espressione di shootin 1, per contro, non si assisteva allo sviluppo della polarità nei tempi previsti, sebbene una parte notevole delle cellule nervose ippocampali conservasse la capacità di polarizzarsi entro una settimana dall’inizio della coltura.
In che modo si determina la specifica distribuzione di shootin 1?
A questa domanda i ricercatori hanno cercato di dare risposta studiando i movimenti della proteina nei neuroni ippocampali. Una prima osservazione ha consentito loro di rilevare che shootin 1 è trasportata attivamente dal corpo cellulare ai prolungamenti in quanti o boli di dimensioni regolari, e che questo trasporto attivo si accompagnava a fenomeni di retro-diffusione passiva della proteina dai prolungamenti al soma. Gli inibitori dell’actina o della miosina erano in grado di abolire il trasporto anterogrado della proteina verso i prolungamenti ed impedivano l’accumulo differenziato che consente lo sviluppo della polarità.
In precedenti ricerche è stata dimostrata l’importanza della PI3K nella genesi della polarità neuronica, allora Toriyama e colleghi hanno esplorato la possibilità di un rapporto fra la via biochimica di questo enzima e la funzione della proteina da loro studiata.
Gli esperimenti hanno dimostrato, infatti, una relazione stretta: shootin 1 si lega a PI3K nel cervello di ratto e le due proteine sono anche co-localizzate nei coni di crescita degli assoni dei neuroni di ippocampo allo stadio 3.
L’abolizione dell’espressione di shootin 1 riduceva l’attività di PI3K nei coni di crescita assonici, mentre l’iper-espressione della proteina portava all’attivazione ectopica di PI3K in molti prolungamenti, in tal modo lasciando supporre che shootin 1 agisca a monte di PI3K.
Sulla base di questi risultati gli autori della ricerca propongono un modello in cui il trasporto anterogrado e la diffusione retrograda di shootin 1 fornisce un feedback positivo ai processi di polarizzazione. La stessa crescita del processo cellulare che diventerà assone contribuisce a creare un meccanismo di auto-amplificazione: aumentando la lunghezza del prolungamento, proporzionalmente aumentano i tempi di retrodiffusione di shootin 1 verso il corpo del neurone e, dunque, con la maggiore permanenza della proteina nel comparto in crescita aumenta l’interazione con PI3K e la conseguente promozione della polarità.
L’autrice
della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza.