BM&L - La Malattia di Alzheimer

LA MALATTIA DI ALZHEIMER
Un'introduzione

Giuseppe Perrella

Si propongono dei brani a scopo di presentazione,
la monografia nella sua versione integrale è disponibile per i soci.

Premessa. Da quando Alois Alzheimer per primo descrisse e caratterizzò mediante i correlati istopatologici questa malattia degenerativa dell'encefalo, il campo di studi si è talmente espanso che in una trattazione sintetica come la presente non sarà possibile considerare tutti i filoni di ricerca in atto o fornire dettagli sui risultati sperimentali [...]

Generalità ed epidemiologia. La malattia di Alzheimer si classifica fra le sindromi degenerative del sistema nervoso centrale, ossia condizioni patologiche ad eziologia non definita, caratterizzate da un processo di morte neuronale [...] Se si accetta l'estensiva definizione di demenza dell'American Accademy of Neurology, cioè progressivo e permanente declino delle funzioni cognitive, si deve registrare che quasi il 15% per cento delle persone che vivono fino a 65 anni ed il 35% di coloro che raggiungono gli 85, sviluppa una forma di demenza, fra le quali l' alzheimeriana è la più frequente [1]. [...]

I casi accertati negli Stati Uniti raggiungono i 4 milioni [2], mentre le stime epidemiologiche relative al numero di persone affette in tutto il mondo considerano un totale di 12 milioni. Entro il 2025 si prevede un numero di diagnosi intorno ai 22 milioni, mentre per il 2050 le previsioni avanzate al World Alzheimer's Congress del luglio 2000, per l'aumento della popolazione e della durata della vita, fissano la stima oltre i 36 milioni di persone affette. [...]

Cenni storici. Nel 1906 Il neuropatologo tedesco Alois Alzheimer studia al microscopio preparati istologici ricavati da sezioni sottili del cervello di una sua paziente affetta da una complessa ed invalidante malattia neuropsichica, caratterizzata da una grave forma di deterioramento mentale ad insorgenza precoce ed andamento rapidamente ingravescente. Descrive due tipi di lesioni che ricollegherà all'etiopatogenesi della malattia: le placche e le alterazioni neurofibrillari. [3] [...] La pubblicazione di questi dati, nel 1907 [4], avvierà la ricerca sul primum movens patogenetico (placche amiloidi o degenerazione neurofibrillare) che ancora non ha trovato una risposta definitiva.

Non si sa molto della paziente del dottor Alzheimer, il suo nome è riportato come Auguste D. e, sebbene avesse tratti del comportamento, sintomi ed aspetto di un'anziana ammalata di demenza senile, aveva solo 55 anni quando morì. Aveva trascorso gli ultimi anni della sua vita ricoverata in un istituto per malati di mente, in quanto andava incontro a periodiche bouffées aggressive, manifestava sintomi proiettivi [5] e non sembrava più in grado di riconoscere i volti, verosimilmente scambiando l'aspetto fisionomico degli altri per il proprio.

All'originario lavoro di Alzheimer, Perusini aggiunse nel 1909 tre nuove osservazioni anatomocliniche molto dettagliate [6] e i suoi studi negli anni successivi (1910-1911) consentirono la comprensione di alcuni rilevanti aspetti clinici e patologici, così che la malattia, detta in Germania "morbo di Alzheimer", divenne nota in Italia come "morbo di Alzheimer-Perusini" [7]. [...] Kraepelin la ritenne una forma grave e precoce di demenza senile, secondo il concetto di senilità precoce di Fuller, anche se già nel 1910 le riconosceva autonomia nosografica. [...] Questa caratterizzazione gli parve sufficiente per definire una nuova categoria diagnostica che indicò, ufficialmente per la prima volta, con il nome di malattia di Alzheimer [8].

Dalla Demenza Presenile alla sindrome attuale. La scoperta di Alzheimer produsse grande interesse all'epoca, ma per molto tempo fu vista solo come una curiosità medica, perché rarissimamente diagnosticata. [...]
Negli anni successivi, si andarono accumulando dati e conoscenze sulle sindromi ad insorgenza precoce, soprattutto grazie agli studi di Pick su una forma di atrofia cerebrale localizzata prevalentemente al lobo frontale, ma spesso estesa al lobo temporale, il cui decorso clinico era caratterizzato da tre sindromi neuropsicologiche: la sindrome del lobo frontale, la sindrome afasica e, nelle fasi più avanzate, la sindrome alogica. [...]

Difatti questa condizione, che prese il nome di malattia di Pick, è dovuta ad una degenerazione circoscritta, prevalentemente a localizzazione fronto-temporale [9], talvolta con interessamento parietale, che solo nelle fasi più avanzate determina un'estesa atrofia corticale. La convinzione di Pick che la sindrome dovesse accostarsi più alle demenze senili che ad altre patologie organiche note derivava, oltre che dal quadro morfologico [...]

Sebbene la prima descrizione da parte di Pick risalga al 1901, solo dopo alcuni decenni la malattia fu considerata una sindrome indipendente e classificata fra i processi degenerativi ereditari. La sua insorgenza nel quinto decennio di vita, la prevalenza nel sesso femminile e l'impossibilità di una precisa caratterizzazione clinica nelle fasi avanzate, la resero spesso indistinguibile dalla malattia di Alzheimer. [...]

Pietre miliari e controversie attuali. Prima di addentrarci nei problemi patologici, sarà utile fare un rapido excursus delle principali tappe che hanno scandito il progresso delle conoscenze negli ultimi tre decenni. [...]
Si può dire che il primo reale progresso fu compiuto nel 1984, quando George G. Glenner dell'Università della California a San Diego riuscì ad isolare dal materiale amiloide delle placche un corto peptide, costituito da 40 o 42 aminoacidi, cui si diede il nome di peptide ß-amiloide (Aß).

Poco tempo dopo, quattro diversi gruppi di ricerca sequenziarono il gene che codifica per la proteina da cui il peptide origina. Così come erano parse sorprendenti le piccole dimensioni del peptide in grado di formare fibrille e cumuli di sostanza extracellulare, sorpresero le grandi dimensioni della proteina codificata dal gene di recente individuato. Il peptide beta-amiloide era un frammento di una macromolecola di membrana cui si diede il nome di precursore del peptide beta amiloide o beta-amyloid precursor protein o ßAPP. [...]

Nel 1991, studiando il DNA di una famiglia con Alzheimer ad insorgenza precoce, un gruppo della St. Mary's Hospital Medical School di Londra localizzò il gene per la ßAPP sul cromosoma 21 e dimostrò che la mutazione puntiforme si verificava proprio nel frammento di DNA codificante il polipeptide precursore [10]. All'incirca in quello stesso periodo altri studi indicavano che in famiglie in cui ricorreva la malattia di Alzheimer il cromosoma 21 poteva essere portatore di un difetto. Questa correlazione era molto suggestiva, perché da tempo era noto che i soggetti affetti da sindrome di Down, o trisomia 21, quando vivono sufficientemente a lungo, invariabilmente sviluppano i sintomi di una patologia simile all'Alzheimer.

L'idea che il peptide Aß fosse all'origine della cascata di eventi determinante la progressione della malattia era ormai opinione dominante, nota come "teoria dell'amiloide", e i dati genetici sembravano confermarla in pieno. Ben presto si formò una vera e propria scuola di pensiero che ebbe, ed ha tuttora, in Dennis Selkoe uno dei maggiori esponenti.
Non tutti, però, ne erano convinti. Allen Roses della Duke University, ad esempio [...]

Nel 1992 Roses sfidò l'ortodossia beta-amiloide: annunciò di aver identificato un gene di suscettibilità per lo sviluppo delle forme più frequenti, ad insorgenza nell'età media ed avanzata. Si trattava del gene per l'allele "e 4" dell'apolipoproteina E (APOE), cioè una variante [11] di una lipoproteina che trasporta il colesterolo. [...]

Nel 1993 fu isolata dalle placche amiloidi l'a-sinucleina, inizialmente indicata con il nome di non-Aß component precursor (NACP). Fu subito evidente che poteva avere un ruolo importante nella patogenesi della malattia, tanto da ridimensionare la centralità attribuita all'amiloide [12]. [...]

La teoria dell'amiloide sembrò avere una conferma decisiva nel 1995 quando Peter H. St George Hyslop [13], con i suoi collaboratori, clonò due geni cui diede il nome di presenilina 1 e presenilina 2. Le alterazioni di questi geni erano state messe in relazione con una forma della malattia estremamente aggressiva e ad insorgenza molto precoce, in cui la sintomatologia talvolta esordiva già intorno ai 28 anni, divenendo presto molto grave. [...]

Nel 1998 Rudolph Tanzi, genetista di Harvard, ritenne di aver identificato sul cromosoma 12, in un gene detto A2M, un altro importante fattore di suscettibilità: la sua tesi era che questo gene fosse in grado di determinare il tasso di produzione di ß-amiloide da parte dei neuroni [14]. L'ipotesi fu respinta, non solo da coloro che dubitavano del valore della ricerca sui geni di suscettibilità, ma dallo stesso Allen Roses, il quale aveva lavorato a quel locus del cromosoma 12, addirittura registrando un brevetto sull'A2M e, successivamente, si era convinto della mancanza di un legame diretto con la patologia. [...]

Fin dall'inizio degli anni Novanta Robert Terry e Robert Katzman avevano rilevato che la densità degli aggregati neurofibrillari è proporzionale alla gravità della demenza [15]. Questo dato assume un rilievo maggiore se si tiene conto che, al contrario, sia l'estensione che il numero delle placche amiloidi non è in relazione proporzionale con la gravità dei sintomi psichici. [...]

Patologia: ß-APP e Aß. Il precursore della proteina ß-amiloide (ßAPP)[16] è sintetizzato da molte specie cellulari ed è una proteina di membrana, la cui lunghezza varia da 695 a 770 aminoacidi. Le due estremità idrofile della macromolecola sporgono l'una nel citoplasma e l'altra, la più lunga, nello spazio extracellulare. Da quest'ultima proviene il peptide beta-amiloide.
La funzione fisiologica del ßAPP non è nota, ma si sa che va incontro ad un processo di scissione enzimatica in due passi successivi e secondo due diverse modalità [...]

La prima modalità prevede una tappa catalizzata da un enzima detto a-secretasi in grado di scindere dal precursore un peptide che sarà attaccato da un secondo enzima, la g-secretasi, la cui azione dà origine ad un frammento fisiologico, definito p3.
Questa modalità, ossia la scissione mediante la successione alfa-secretasi / gamma-secretasi, dà sempre luogo a un peptide non patogeno.

La seconda modalità differisce per l'enzima che interviene nella prima tappa, in questo caso è la ß-secretasi [17]: uno dei frammenti prodotti, costituito da 99 aminoacidi, il C99-ßAPP, sottoposto all'azione della g-secretasi dà luogo alla formazione del peptide ß-amiloide.
La successione beta-secretasi / gamma-secretasi genera per oltre il 90% molecole di 40 aminoacidi e, per la parte rimanente, peptidi di 42 aminoacidi. Solo questa piccola frazione sembra in grado di innescare la successione di eventi che determina la formazione delle placche [18]. [...]

Tau. L'evento chiave che determina l'alterazione della proteina tau da cui deriva la formazione degli aggregati neurofibrillari sembra essere l'iperfosforilazione. [...] L'iperfosforilazione della tau da cui si originano gli ammassi di grovigli neurofibrillari sarebbe determinata dall'azione di Aß42. L'idea, molto suggestiva, necessita di prove sperimentali in un campo che appare quanto mai complesso. La Cdk5 (Cyclin-dependent kinase 5) sembra fornire una prova in tal senso: si tratta di una tau-kinasi la cui attività è indotta dai peptidi Aß [19] [...]

Meccanismi del danno neuronale. [...]

Da questo paragrafo in avanti si propone una review dei principali risultati della ricerca in patologia biochimica e si discutono le prospettive future.

[1] Si vedano: Terry R. D., Katzman R., Bick K. L. e Sisodia S.S. (editors) Alzheimer's Disease, Second edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 1999; Hyslop Peter H. St George, Piecing together Alzheimer's, Scientific American, Vol 283, 6, 52-59, 2000.

[2] Hyslop Peter H. St George, cit., 2000.

[3] La definizione corrente nella letteratura scientifica in lingua inglese per queste due lesioni, che costituiscono il contrassegno istopatologico della malattia, è plaques e tangles. Il termine Plaque si è scelto di tradurlo semplicemente con "placca", talvolta facendo seguire l'aggettivo "amiloide" per una più precisa caratterizzazione. Si ricorda che in molte trattazioni, anche autorevoli (Cfr. Harrison, Principi di Medicina Interna, Mc Graw Hill, XII ed.), la definizione per questa lesione è "placca neuritica", espressione che si riferisce alla presenza nella struttura della placca (v. dopo, paragrafo sulla patologia) di frammenti di dendriti ed assoni alterati e disposti ad anello. Non si è ravvisata la necessità di aggiungere "neuritica" alla placca sia in considerazione del fatto che gli elementi che la costituiscono sono vari, sia perché il termine è inesatto. Infatti, anche se si va diffondendo l'uso del termine neurite per indicare collettivamente tutti i prolungamenti della cellula nervosa, è questo un uso improprio perché il termine neurite indica esclusivamente l'assone (con l'altro sinonimo, cilindrasse, introdotto da Purkinije, che dovrebbe riferirsi esclusivamente all'assone mielinizzato) sia nella letteratura anatomica ed istologica classica, sia in quella recente secondo l'International Anatomical Nomenclature Committee.
Il termine inglese tangles è molto efficace nell'indicare un glomerulo irregolare e si attaglia bene all'aspetto delle neurofibrille avvolte a spirale con una certa regolarità, ma ammassate in grovigli spesso informi. In italiano il termine non ha una corrispondenza univoca, talvolta lo si traduce con grovigli, talaltra con ammassi. Pur preferendo l'espressione "aggregati", qui si è scelto di adoperare tutti i sinonimi maggiormente in uso, riservando la definizione più corretta ma molto generica di alterazione neurofibrillare alla prima menzione della lesione che si è fatta nel testo.

[4] Alzheimer A., Ueber eigenartige Erkrankung der Hirnrinden, Allg. Ztschr. Für Psychiat. 1907.

[5] In semeiotica psichiatrica si definiscono sintomi proiettivi le manifestazioni che si ritiene abbiano origine da un processo psichico detto "proiezione", secondo la terminologia psicoanalitica. La proiezione (meccanismo di adattamento e di difesa) consiste nell' automatica ed involontaria attribuzione ad altri di contenuti psichici derivanti dalle proprie dinamiche inconsce.

[6] Perusini G., Ueber klinisch und histologisch eigenartige psychische Erkrankungen des späteren Lebensalters, Hist. und Histopathol. Arb. Nissl., 3: 297, 1910.

[7] Si veda al riguardo Silvano Arieti (Editor) American Handbook of Psychiatry, Basic Books, New York, 1966. E, nell'edizione italiana, S. Arieti (a cura di), Manuale di Psichiatria, in 3 volumi, Boringhieri, Torino 1987, il secondo volume alla pagina 1117.

[8] Kraepelin E., Lehrbuch der Psychiatrie, Barth, Leipzig, 1912.

[9] Attualmente, infatti, la malattia di Pick rientra nel gruppo delle malattie da degenerazione lobare.

[10] Molte équipes quasi contemporaneamente giunsero a questo risultato ed è difficile stabilire con esattezza a quale team attribuire la priorità temporale, si è indicato il St Mary's Hospital seguendo la ricostruzione presentata al World Alzheimer Congress di Washington del luglio 2000. Ricorderemo anche, fra i più citati, Harry Karlinsky ed il gruppo dell'Università di Toronto, poi guidato da Peter H. St George-Hyslop; Blas Frangione ed Efrat Levy del New York Medical Center; Alison M. Goate della Washington Medical School of Medicine; Lydia Hendricks e Christine Van Broeckhoven dell'Università di Anversa; Michael Mullan della University of Southern Florida.

[11] Più avanti si tratterà questo aspetto con maggiore dettaglio.

[12] Attualmente le si riconosce importanza patogenetica in molte malattie neurodegenerative, fra cui la demenza con corpi di Lewy, il Parkinson, l'MSA, in quanto la sua forma insolubile è il maggior costituente fibrillare dei corpi inclusi. Una review sull'evoluzione delle conoscenze e sul ruolo della sinucleina è in corso di pubblicazione sul Journal of Alzheimer's Disease: Qiu Lan Ma e coll., Alpha-synuclein aggregation and neurodegenerative disease, Vol 5, N 1, 2003.

[13] Hyslop è un convinto assertore della teoria dell'amiloide, egli stesso afferma: "La mia opinione personale è che le anomalie della ßAPP e del peptide ß-amiloide diano inizio all'Alzheimer attivando una serie di eventi che, alla fine, danneggiano ed uccidono i neuroni, causando la demenza."(Peter H. St George Hyslop, Piecing together Alzheimer's, Scientific American, Vol 283, 6, 52-59, 2000). Hyslop è neurologo e genetista molecolare, attualmente direttore del centro di ricerche per le malattie neurodegenerative dell'Università di Toronto, si è specializzato presso la Harvard Medical School, l'istituto di provenienza di Dennis Selkoe.

[14] Tanzi aveva presentato l'A2M ad un meeting ad Amsterdam, dove fu impietosamente attaccato e stroncato dalla maggior parte dei presenti, nonostante ciò al World Congress del 2000 ha ripresentato i suoi lavori invocando un'enorme mole di dati a sostegno della sua tesi, ricevendone ancora critiche. Probabilmente gli attacchi ricevuti hanno giocato un ruolo determinante nell'indurlo a scrivere un libro intitolato "Decoding Darkness" in cui racconta le "guerre dell'Alzheimer", ovvero le condizioni di esasperata competizione, sempre al limite del conflitto in cui si è svolta e si sta svolgendo la ricerca ai più alti livelli in questi ultimi anni. E' interessante notare che nel suo libro Tanzi attribuisce un ruolo positivo allo scontro anche duro fra i vari gruppi, ritenendolo motore e stimolo estremamente efficace. Di opinione completamente opposta è Charles Pierce che nel suo libro "Hard to Forget", in cui narra di suo padre colpito dall'Alzheimer, riferisce tutta la sua frustrazione e disapprovazione per le dispute fra ricercatori, cui partecipava, troppo spesso fondate su questioni personali. Si può osservare che gli interessi economici in gioco sono altissimi: qualsiasi farmaco che si rivelerà efficace nell'arrestare la progressione della malattia si è calcolato che frutterebbe svariati miliardi di dollari l'anno.

[15] Terry R. D., Katzman R., Bick K. L. e Sisodia S.S. (editors) Alzheimer's Disease, Second edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 1999.

[16] Una Nomenclatura ufficiale per le molecole amiloidi è stata definita nelle "1999 Guidelines of the International Nomenclature Committee on Amyloidosis (Amyloid. Int. J. Exp. Clin. Invest. 6, 63-66, 1999). Ad esempio, il peptide beta amiloide o amyloid ß si siglerà "Aß", eventualmente seguito dal numero dei residui aminoacidici che compongono la catena. In questa trattazione si seguono queste linee-guida, fatta eccezione per l'anteposizione di "ß" per l'amyloid ß-protein precursor (AßPP), che si è preferito siglare con "ß-APP" secondo l'uso invalso da tempo e seguito dai maggiori studiosi.

[17] Enzima isolato da un gruppo di lavoro guidato da Martin Citron.

[18] Numerosi studi fra cui quelli di E. Fraser e Joanne Mc Laurin dell'Università di Toronto e quelli di Peter T. Lansbury e Bruce Yankner di Harvard, concordano nel dimostrare che è il peptide a 42 aminoacidi a produrre danni diretti all'integrità cellulare, al meccanismo di regolazione del Calcio e ai mitocondri.

[19] Ming Sum Lee e Li-Huei Tsai (Comunicato da James Geddes), Cdk5: one of the links between senile plaques and neurofibrillary tangles? Journal of Alzheimer's Disease, Vol. 5, N 1, 2003.

	LA MALATTIA DI ALZHEIMER *Un'introduzione* Giuseppe Perrella Si propongono dei brani a scopo di presentazione, la monografia nella sua versione integrale è disponibile per i soci.
	Premessa. Da quando Alois Alzheimer per primo descrisse e caratterizzò mediante i correlati istopatologici questa malattia degenerativa dell'encefalo, il campo di studi si è talmente espanso che in una trattazione sintetica come la presente non sarà possibile considerare tutti i filoni di ricerca in atto o fornire dettagli sui risultati sperimentali [...]

	Generalità ed epidemiologia. La malattia di Alzheimer si classifica fra le sindromi degenerative del sistema nervoso centrale, ossia condizioni patologiche ad eziologia non definita, caratterizzate da un processo di morte neuronale [...] Se si accetta l'estensiva definizione di demenza dell'American Accademy of Neurology, cioè progressivo e permanente declino delle funzioni cognitive, si deve registrare che quasi il 15% per cento delle persone che vivono fino a 65 anni ed il 35% di coloro che raggiungono gli 85, sviluppa una forma di demenza, fra le quali l' alzheimeriana è la più frequente [1]. [...]

	I casi accertati negli Stati Uniti raggiungono i 4 milioni [2], mentre le stime epidemiologiche relative al numero di persone affette in tutto il mondo considerano un totale di 12 milioni. Entro il 2025 si prevede un numero di diagnosi intorno ai 22 milioni, mentre per il 2050 le previsioni avanzate al World Alzheimer's Congress del luglio 2000, per l'aumento della popolazione e della durata della vita, fissano la stima oltre i 36 milioni di persone affette. [...]

	Cenni storici. Nel 1906 Il neuropatologo tedesco Alois Alzheimer studia al microscopio preparati istologici ricavati da sezioni sottili del cervello di una sua paziente affetta da una complessa ed invalidante malattia neuropsichica, caratterizzata da una grave forma di deterioramento mentale ad insorgenza precoce ed andamento rapidamente ingravescente. Descrive due tipi di lesioni che ricollegherà all'etiopatogenesi della malattia: le placche e le alterazioni neurofibrillari. [3] [...] La pubblicazione di questi dati, nel 1907 [4], avvierà la ricerca sul primum movens patogenetico (placche amiloidi o degenerazione neurofibrillare) che ancora non ha trovato una risposta definitiva.

	Non si sa molto della paziente del dottor Alzheimer, il suo nome è riportato come Auguste D. e, sebbene avesse tratti del comportamento, sintomi ed aspetto di un'anziana ammalata di demenza senile, aveva solo 55 anni quando morì. Aveva trascorso gli ultimi anni della sua vita ricoverata in un istituto per malati di mente, in quanto andava incontro a periodiche bouffées aggressive, manifestava sintomi proiettivi [5] e non sembrava più in grado di riconoscere i volti, verosimilmente scambiando l'aspetto fisionomico degli altri per il proprio.

	All'originario lavoro di Alzheimer, Perusini aggiunse nel 1909 tre nuove osservazioni anatomocliniche molto dettagliate [6] e i suoi studi negli anni successivi (1910-1911) consentirono la comprensione di alcuni rilevanti aspetti clinici e patologici, così che la malattia, detta in Germania "morbo di Alzheimer", divenne nota in Italia come "morbo di Alzheimer-Perusini" [7]. [...] Kraepelin la ritenne una forma grave e precoce di demenza senile, secondo il concetto di senilità precoce di Fuller, anche se già nel 1910 le riconosceva autonomia nosografica. [...] Questa caratterizzazione gli parve sufficiente per definire una nuova categoria diagnostica che indicò, ufficialmente per la prima volta, con il nome di malattia di Alzheimer [8].

	Dalla Demenza Presenile alla sindrome attuale. La scoperta di Alzheimer produsse grande interesse all'epoca, ma per molto tempo fu vista solo come una curiosità medica, perché rarissimamente diagnosticata. [...] Negli anni successivi, si andarono accumulando dati e conoscenze sulle sindromi ad insorgenza precoce, soprattutto grazie agli studi di Pick su una forma di atrofia cerebrale localizzata prevalentemente al lobo frontale, ma spesso estesa al lobo temporale, il cui decorso clinico era caratterizzato da tre sindromi neuropsicologiche: la sindrome del lobo frontale, la sindrome afasica e, nelle fasi più avanzate, la sindrome alogica. [...]

	Difatti questa condizione, che prese il nome di malattia di Pick, è dovuta ad una degenerazione circoscritta, prevalentemente a localizzazione fronto-temporale [9], talvolta con interessamento parietale, che solo nelle fasi più avanzate determina un'estesa atrofia corticale. La convinzione di Pick che la sindrome dovesse accostarsi più alle demenze senili che ad altre patologie organiche note derivava, oltre che dal quadro morfologico [...]

	Sebbene la prima descrizione da parte di Pick risalga al 1901, solo dopo alcuni decenni la malattia fu considerata una sindrome indipendente e classificata fra i processi degenerativi ereditari. La sua insorgenza nel quinto decennio di vita, la prevalenza nel sesso femminile e l'impossibilità di una precisa caratterizzazione clinica nelle fasi avanzate, la resero spesso indistinguibile dalla malattia di Alzheimer. [...]

	Pietre miliari e controversie attuali. Prima di addentrarci nei problemi patologici, sarà utile fare un rapido excursus delle principali tappe che hanno scandito il progresso delle conoscenze negli ultimi tre decenni. [...] Si può dire che il primo reale progresso fu compiuto nel 1984, quando George G. Glenner dell'Università della California a San Diego riuscì ad isolare dal materiale amiloide delle placche un corto peptide, costituito da 40 o 42 aminoacidi, cui si diede il nome di peptide ß-amiloide (Aß).

	Poco tempo dopo, quattro diversi gruppi di ricerca sequenziarono il gene che codifica per la proteina da cui il peptide origina. Così come erano parse sorprendenti le piccole dimensioni del peptide in grado di formare fibrille e cumuli di sostanza extracellulare, sorpresero le grandi dimensioni della proteina codificata dal gene di recente individuato. Il peptide beta-amiloide era un frammento di una macromolecola di membrana cui si diede il nome di precursore del peptide beta amiloide o beta-amyloid precursor protein o ßAPP. [...]

	Nel 1991, studiando il DNA di una famiglia con Alzheimer ad insorgenza precoce, un gruppo della St. Mary's Hospital Medical School di Londra localizzò il gene per la ßAPP sul cromosoma 21 e dimostrò che la mutazione puntiforme si verificava proprio nel frammento di DNA codificante il polipeptide precursore [10]. All'incirca in quello stesso periodo altri studi indicavano che in famiglie in cui ricorreva la malattia di Alzheimer il cromosoma 21 poteva essere portatore di un difetto. Questa correlazione era molto suggestiva, perché da tempo era noto che i soggetti affetti da sindrome di Down, o trisomia 21, quando vivono sufficientemente a lungo, invariabilmente sviluppano i sintomi di una patologia simile all'Alzheimer.

	L'idea che il peptide Aß fosse all'origine della cascata di eventi determinante la progressione della malattia era ormai opinione dominante, nota come "teoria dell'amiloide", e i dati genetici sembravano confermarla in pieno. Ben presto si formò una vera e propria scuola di pensiero che ebbe, ed ha tuttora, in Dennis Selkoe uno dei maggiori esponenti. Non tutti, però, ne erano convinti. Allen Roses della Duke University, ad esempio [...]

	Nel 1992 Roses sfidò l'ortodossia beta-amiloide: annunciò di aver identificato un gene di suscettibilità per lo sviluppo delle forme più frequenti, ad insorgenza nell'età media ed avanzata. Si trattava del gene per l'allele "e 4" dell'apolipoproteina E (APOE), cioè una variante [11] di una lipoproteina che trasporta il colesterolo. [...]

	Nel 1993 fu isolata dalle placche amiloidi l'a-sinucleina, inizialmente indicata con il nome di non-Aß component precursor (NACP). Fu subito evidente che poteva avere un ruolo importante nella patogenesi della malattia, tanto da ridimensionare la centralità attribuita all'amiloide [12]. [...]

	La teoria dell'amiloide sembrò avere una conferma decisiva nel 1995 quando Peter H. St George Hyslop [13], con i suoi collaboratori, clonò due geni cui diede il nome di presenilina 1 e presenilina 2. Le alterazioni di questi geni erano state messe in relazione con una forma della malattia estremamente aggressiva e ad insorgenza molto precoce, in cui la sintomatologia talvolta esordiva già intorno ai 28 anni, divenendo presto molto grave. [...]

	Nel 1998 Rudolph Tanzi, genetista di Harvard, ritenne di aver identificato sul cromosoma 12, in un gene detto A2M, un altro importante fattore di suscettibilità: la sua tesi era che questo gene fosse in grado di determinare il tasso di produzione di ß-amiloide da parte dei neuroni [14]. L'ipotesi fu respinta, non solo da coloro che dubitavano del valore della ricerca sui geni di suscettibilità, ma dallo stesso Allen Roses, il quale aveva lavorato a quel locus del cromosoma 12, addirittura registrando un brevetto sull'A2M e, successivamente, si era convinto della mancanza di un legame diretto con la patologia. [...]

	Fin dall'inizio degli anni Novanta Robert Terry e Robert Katzman avevano rilevato che la densità degli aggregati neurofibrillari è proporzionale alla gravità della demenza [15]. Questo dato assume un rilievo maggiore se si tiene conto che, al contrario, sia l'estensione che il numero delle placche amiloidi non è in relazione proporzionale con la gravità dei sintomi psichici. [...]

	Patologia: ß-APP e Aß. Il precursore della proteina ß-amiloide (ßAPP)[16] è sintetizzato da molte specie cellulari ed è una proteina di membrana, la cui lunghezza varia da 695 a 770 aminoacidi. Le due estremità idrofile della macromolecola sporgono l'una nel citoplasma e l'altra, la più lunga, nello spazio extracellulare. Da quest'ultima proviene il peptide beta-amiloide. La funzione fisiologica del ßAPP non è nota, ma si sa che va incontro ad un processo di scissione enzimatica in due passi successivi e secondo due diverse modalità [...]

	La prima modalità prevede una tappa catalizzata da un enzima detto a-secretasi in grado di scindere dal precursore un peptide che sarà attaccato da un secondo enzima, la g-secretasi, la cui azione dà origine ad un frammento fisiologico, definito p3. Questa modalità, ossia la scissione mediante la successione alfa-secretasi / gamma-secretasi, dà sempre luogo a un peptide non patogeno.

	La seconda modalità differisce per l'enzima che interviene nella prima tappa, in questo caso è la ß-secretasi [17]: uno dei frammenti prodotti, costituito da 99 aminoacidi, il C99-ßAPP, sottoposto all'azione della g-secretasi dà luogo alla formazione del peptide ß-amiloide. La successione beta-secretasi / gamma-secretasi genera per oltre il 90% molecole di 40 aminoacidi e, per la parte rimanente, peptidi di 42 aminoacidi. Solo questa piccola frazione sembra in grado di innescare la successione di eventi che determina la formazione delle placche [18]. [...]

	Tau. L'evento chiave che determina l'alterazione della proteina tau da cui deriva la formazione degli aggregati neurofibrillari sembra essere l'iperfosforilazione. [...] L'iperfosforilazione della tau da cui si originano gli ammassi di grovigli neurofibrillari sarebbe determinata dall'azione di Aß42. L'idea, molto suggestiva, necessita di prove sperimentali in un campo che appare quanto mai complesso. La Cdk5 (Cyclin-dependent kinase 5) sembra fornire una prova in tal senso: si tratta di una tau-kinasi la cui attività è indotta dai peptidi Aß [19] [...]

	Meccanismi del danno neuronale. [...] Da questo paragrafo in avanti si propone una review dei principali risultati della ricerca in patologia biochimica e si discutono le prospettive future.

	[1] Si vedano: Terry R. D., Katzman R., Bick K. L. e Sisodia S.S. (editors) Alzheimer's Disease, Second edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 1999; Hyslop Peter H. St George, Piecing together Alzheimer's, Scientific American, Vol 283, 6, 52-59, 2000. [2] Hyslop Peter H. St George, cit., 2000. [3] La definizione corrente nella letteratura scientifica in lingua inglese per queste due lesioni, che costituiscono il contrassegno istopatologico della malattia, è plaques e tangles. Il termine Plaque si è scelto di tradurlo semplicemente con "placca", talvolta facendo seguire l'aggettivo "amiloide" per una più precisa caratterizzazione. Si ricorda che in molte trattazioni, anche autorevoli (Cfr. Harrison, Principi di Medicina Interna, Mc Graw Hill, XII ed.), la definizione per questa lesione è "placca neuritica", espressione che si riferisce alla presenza nella struttura della placca (v. dopo, paragrafo sulla patologia) di frammenti di dendriti ed assoni alterati e disposti ad anello. Non si è ravvisata la necessità di aggiungere "neuritica" alla placca sia in considerazione del fatto che gli elementi che la costituiscono sono vari, sia perché il termine è inesatto. Infatti, anche se si va diffondendo l'uso del termine neurite per indicare collettivamente tutti i prolungamenti della cellula nervosa, è questo un uso improprio perché il termine neurite indica esclusivamente l'assone (con l'altro sinonimo, cilindrasse, introdotto da Purkinije, che dovrebbe riferirsi esclusivamente all'assone mielinizzato) sia nella letteratura anatomica ed istologica classica, sia in quella recente secondo l'International Anatomical Nomenclature Committee. Il termine inglese tangles è molto efficace nell'indicare un glomerulo irregolare e si attaglia bene all'aspetto delle neurofibrille avvolte a spirale con una certa regolarità, ma ammassate in grovigli spesso informi. In italiano il termine non ha una corrispondenza univoca, talvolta lo si traduce con grovigli, talaltra con ammassi. Pur preferendo l'espressione "aggregati", qui si è scelto di adoperare tutti i sinonimi maggiormente in uso, riservando la definizione più corretta ma molto generica di alterazione neurofibrillare alla prima menzione della lesione che si è fatta nel testo. [4] Alzheimer A., Ueber eigenartige Erkrankung der Hirnrinden, Allg. Ztschr. Für Psychiat. 1907. [5] In semeiotica psichiatrica si definiscono sintomi proiettivi le manifestazioni che si ritiene abbiano origine da un processo psichico detto "proiezione", secondo la terminologia psicoanalitica. La proiezione (meccanismo di adattamento e di difesa) consiste nell' automatica ed involontaria attribuzione ad altri di contenuti psichici derivanti dalle proprie dinamiche inconsce. [6] Perusini G., Ueber klinisch und histologisch eigenartige psychische Erkrankungen des späteren Lebensalters, Hist. und Histopathol. Arb. Nissl., 3: 297, 1910. [7] Si veda al riguardo Silvano Arieti (Editor) American Handbook of Psychiatry, Basic Books, New York, 1966. E, nell'edizione italiana, S. Arieti (a cura di), Manuale di Psichiatria, in 3 volumi, Boringhieri, Torino 1987, il secondo volume alla pagina 1117. [8] Kraepelin E., Lehrbuch der Psychiatrie, Barth, Leipzig, 1912. [9] Attualmente, infatti, la malattia di Pick rientra nel gruppo delle malattie da degenerazione lobare. [10] Molte équipes quasi contemporaneamente giunsero a questo risultato ed è difficile stabilire con esattezza a quale team attribuire la priorità temporale, si è indicato il St Mary's Hospital seguendo la ricostruzione presentata al World Alzheimer Congress di Washington del luglio 2000. Ricorderemo anche, fra i più citati, Harry Karlinsky ed il gruppo dell'Università di Toronto, poi guidato da Peter H. St George-Hyslop; Blas Frangione ed Efrat Levy del New York Medical Center; Alison M. Goate della Washington Medical School of Medicine; Lydia Hendricks e Christine Van Broeckhoven dell'Università di Anversa; Michael Mullan della University of Southern Florida. [11] Più avanti si tratterà questo aspetto con maggiore dettaglio. [12] Attualmente le si riconosce importanza patogenetica in molte malattie neurodegenerative, fra cui la demenza con corpi di Lewy, il Parkinson, l'MSA, in quanto la sua forma insolubile è il maggior costituente fibrillare dei corpi inclusi. Una review sull'evoluzione delle conoscenze e sul ruolo della sinucleina è in corso di pubblicazione sul Journal of Alzheimer's Disease: Qiu Lan Ma e coll., Alpha-synuclein aggregation and neurodegenerative disease, Vol 5, N 1, 2003. [13] Hyslop è un convinto assertore della teoria dell'amiloide, egli stesso afferma: "La mia opinione personale è che le anomalie della ßAPP e del peptide ß-amiloide diano inizio all'Alzheimer attivando una serie di eventi che, alla fine, danneggiano ed uccidono i neuroni, causando la demenza."(Peter H. St George Hyslop, Piecing together Alzheimer's, Scientific American, Vol 283, 6, 52-59, 2000). Hyslop è neurologo e genetista molecolare, attualmente direttore del centro di ricerche per le malattie neurodegenerative dell'Università di Toronto, si è specializzato presso la Harvard Medical School, l'istituto di provenienza di Dennis Selkoe. [14] Tanzi aveva presentato l'A2M ad un meeting ad Amsterdam, dove fu impietosamente attaccato e stroncato dalla maggior parte dei presenti, nonostante ciò al World Congress del 2000 ha ripresentato i suoi lavori invocando un'enorme mole di dati a sostegno della sua tesi, ricevendone ancora critiche. Probabilmente gli attacchi ricevuti hanno giocato un ruolo determinante nell'indurlo a scrivere un libro intitolato "Decoding Darkness" in cui racconta le "guerre dell'Alzheimer", ovvero le condizioni di esasperata competizione, sempre al limite del conflitto in cui si è svolta e si sta svolgendo la ricerca ai più alti livelli in questi ultimi anni. E' interessante notare che nel suo libro Tanzi attribuisce un ruolo positivo allo scontro anche duro fra i vari gruppi, ritenendolo motore e stimolo estremamente efficace. Di opinione completamente opposta è Charles Pierce che nel suo libro "Hard to Forget", in cui narra di suo padre colpito dall'Alzheimer, riferisce tutta la sua frustrazione e disapprovazione per le dispute fra ricercatori, cui partecipava, troppo spesso fondate su questioni personali. Si può osservare che gli interessi economici in gioco sono altissimi: qualsiasi farmaco che si rivelerà efficace nell'arrestare la progressione della malattia si è calcolato che frutterebbe svariati miliardi di dollari l'anno. [15] Terry R. D., Katzman R., Bick K. L. e Sisodia S.S. (editors) Alzheimer's Disease, Second edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 1999. [16] Una Nomenclatura ufficiale per le molecole amiloidi è stata definita nelle "1999 Guidelines of the International Nomenclature Committee on Amyloidosis (Amyloid. Int. J. Exp. Clin. Invest. 6, 63-66, 1999). Ad esempio, il peptide beta amiloide o amyloid ß si siglerà "Aß", eventualmente seguito dal numero dei residui aminoacidici che compongono la catena. In questa trattazione si seguono queste linee-guida, fatta eccezione per l'anteposizione di "ß" per l'amyloid ß-protein precursor (AßPP), che si è preferito siglare con "ß-APP" secondo l'uso invalso da tempo e seguito dai maggiori studiosi. [17] Enzima isolato da un gruppo di lavoro guidato da Martin Citron. [18] Numerosi studi fra cui quelli di E. Fraser e Joanne Mc Laurin dell'Università di Toronto e quelli di Peter T. Lansbury e Bruce Yankner di Harvard, concordano nel dimostrare che è il peptide a 42 aminoacidi a produrre danni diretti all'integrità cellulare, al meccanismo di regolazione del Calcio e ai mitocondri. [19] Ming Sum Lee e Li-Huei Tsai (Comunicato da James Geddes), Cdk5: one of the links between senile plaques and neurofibrillary tangles? Journal of Alzheimer's Disease, Vol. 5, N 1, 2003.